Péptido ACTH(1-39)

Dominio funcional central: los 1-24 aminoácidos N-terminales son la región central de activación y unión del receptor, que puede unirse de forma independiente al receptor de melanocortina 2 (MC2R) y activar señales posteriores, poseyendo actividad biológica completa; El extremo C terminal 25-39 es la región reguladora responsable de mantener la estabilidad molecular, regular la tasa metabólica in vivo y mejorar la afinidad de unión al receptor.
Propiedades físicas y químicas: soluble en agua, ácido clorhídrico diluido y solución tampón de fosfato, con la mejor estabilidad en un entorno de pH 4,0-6,0, fácil hidrólisis de enlaces peptídicos en condiciones alcalinas y degradación acelerada a altas temperaturas; La molécula contiene triptófano y tirosina, con un pico de absorción UV característico a 280 nm, que puede utilizarse para la detección cuantitativa.

La ACTH (1-39) es sintetizada y secretada principalmente por las células de la hormona adrenocorticotrópica en la glándula pituitaria anterior, con una pequeña cantidad sintetizada localmente por tejidos como el hipotálamo, la placenta y las células inmunes, y participa en la regulación paracrina.
Síntesis de precursores: la POMC se genera mediante escisión de proteasas y la POMC se puede escindir en péptidos activos como la hormona estimulante de los melanocitos alfa ({0}} MSH), la lipofilina beta ({1}} LPH) y las endorfinas beta, formando la "familia de péptidos derivados de POMC" con funciones interrelacionadas.

Modo de liberación: liberación tipo pulso, con un pulso cada 1-2 horas, superpuesto con un ritmo circadiano: la secreción disminuye gradualmente después de conciliar el sueño, alcanzando su punto más bajo entre las 0:00 y las 2:00 de la medianoche, aumentando rápidamente a su máximo entre las 4:00 y las 8:00 de la mañana, manteniendo un nivel bajo durante el día y luego disminuyendo nuevamente después de conciliar el sueño, completamente sincronizado con el ritmo de los glucocorticoides.
Vida media y metabolismo: la vida media-en circulación es de solo 7-12 minutos, mientras que la vida media de la inyección intravenosa de ACTH (1-39) sintetizada artificialmente es de 10 a 25 minutos. Es principalmente oxidado e inactivado enzimáticamente por el hígado, y una pequeña cantidad se excreta por los riñones. Puede unirse a varias proteínas de la sangre para retrasar el metabolismo.

La secreción de ACTH (1-39) está regulada con precisión por el eje hipotálamo pituitario suprarrenal (eje HPA), formando un circuito de "retroalimentación de activación" para mantener un equilibrio entre la secreción basal y la respuesta al estrés.
Factor de activación aguas arriba:
Hormona liberadora de corticotropina (CRH): secretada por el núcleo paraventricular del hipotálamo, un factor activador central que se une al receptor de CRH de las células de la hormona adrenocorticotrópica hipofisaria para promover la síntesis y liberación de ACTH.

La función fisiológica principal de la ACTH (1-39) es unirse específicamente al MC2R (receptor acoplado a proteína G) en la membrana celular de la corteza suprarrenal, zona fasciculata y zona reticulata, iniciar vías de señalización posteriores e impulsar la síntesis de hormonas esteroides.
Activación del receptor: ACTH (1-39) N-terminal 1-24 se une al dominio extracelular de MC2R, induciendo cambios conformacionales en el receptor y activando la proteína Gs intracelular.

Activación de la vía PKA del AMPc: la proteína Gs activa la adenilato ciclasa (AC), catalizando el ATP para generar AMPc, aumentando la concentración intracelular de AMPc y activando la proteína quinasa A (PKA).
Activación del efecto posterior: la fosforilación de PKA activa tres objetivos clave:
Proteína reguladora aguda de la síntesis de esteroides (StAR): promueve el transporte de colesterol desde la membrana externa a la membrana interna de las mitocondrias, con un paso limitante de la velocidad;

Las esteroides sintasas (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) catalizan la conversión de colesterol en pregnenolona, ​​que a su vez produce glucocorticoides y andrógenos;
Fosforilasa: favorece la degradación del glucógeno, genera ATP y NADPH, y aporta energía y poder reductor para la síntesis hormonal.

ACTH (1-39) es el principal factor regulador para la síntesis y secreción de glucocorticoides, mantiene la secreción basal de cortisol en condiciones basales e impulsa la liberación masiva de cortisol durante el estrés, manteniendo la homeostasis metabólica y la adaptación al estrés.
Mantenimiento básico de la secreción: La concentración fisiológica de ACTH estimula continuamente la corteza suprarrenal, manteniendo el nivel basal de cortisol (8 am: 138-690 nmol/L), asegurando el metabolismo normal de azúcares, grasas y proteínas.

Aumento inducido por el estrés: la secreción de ACTH puede aumentar de 10 a 20 veces durante el estrés, lo que hace que la secreción de cortisol aumente de 5 a 10 veces, con un pico de más de 1700 nmol/L, satisfaciendo las necesidades de suministro de energía e inhibición de la inflamación durante el estrés.
Función nutricional de la corteza suprarrenal: la estimulación a largo plazo de ACTH promueve la proliferación e hipertrofia del fascículo de la corteza suprarrenal y la zona reticular, manteniendo la integridad estructural y la actividad funcional de la corteza suprarrenal; Cuando hay deficiencia de ACTH, la atrofia de la corteza suprarrenal y la capacidad de síntesis hormonal disminuyen.

ACTH (1-39) es el principal factor iniciador de la respuesta del cuerpo al estrés. Las señales de estrés físico (trauma, infección, dolor), estrés psicológico (ansiedad, miedo, estrés), estrés metabólico (hipoglucemia, hambre), etc. se transmiten a través del sistema nervioso central hasta el hipotálamo, activando el eje de cortisol CRH-ACTH, iniciando la respuesta sistémica antiestrés y mejorando la adaptabilidad y capacidad de supervivencia del cuerpo.

Respuesta rápida (varios minutos): las señales de estrés desencadenan la liberación de CRH hipotalámica, estimulando rápidamente la secreción de ACTH hipofisaria. La ACTH llega a la glándula suprarrenal a través del torrente sanguíneo, impulsando una rápida liberación de cortisol, alcanzando su punto máximo en 15 a 30 minutos, iniciando una adaptación al estrés multisistémico, como el metabolismo, la inflamación y la inmunidad.

Respuesta continua (varias horas a varios días): durante el estrés crónico, la ACTH se libera continuamente de forma pulsada, manteniendo un estado de secreción alto de cortisol, prolongando el tiempo de adaptación al estrés y evitando daños por estrés; Al mismo tiempo, promueve la hiperplasia de la corteza suprarrenal y mejora la tolerancia al estrés a largo plazo-.
Terminación y recuperación del estrés: una vez eliminado el estrés, el cortisol inhibe la secreción de CRH y ACTH a través de retroalimentación negativa, lo que provoca una rápida disminución de los niveles de ACTH. El cortisol vuelve a los niveles iniciales, poniendo fin a la respuesta al estrés y evitando trastornos metabólicos, supresión inmune y otros efectos secundarios causados ​​por un nivel alto de cortisol a largo plazo.

ACTH (1-39) promueve la movilización y el suministro de energía a través de la reprogramación metabólica mediada por cortisol, asegurando las necesidades energéticas de órganos importantes como el cerebro y el corazón durante el estrés.
Adaptación al estrés del metabolismo de la glucosa: el cortisol promueve la gluconeogénesis hepática (conversión de aminoácidos, lactato y glicerol en glucosa), inhibe la absorción de glucosa en el tejido periférico (músculo, grasa), aumenta el azúcar en sangre y prioriza el suministro de cerebro y glóbulos rojos; Simultáneamente promueve la degradación del glucógeno, libera rápidamente glucosa y responde al estrés hipoglucémico agudo.

Adaptación al estrés del metabolismo de las grasas: el cortisol activa la lipasa, promueve la descomposición de las grasas, libera glicerol y ácidos grasos libres, el glicerol se utiliza para la gluconeogénesis y los ácidos grasos sirven como fuentes de energía para órganos como los músculos y el corazón; Simultáneamente inhibe la síntesis de grasas, reduce la acumulación de grasas y moviliza las reservas de energía del cuerpo.
Adaptación al estrés del metabolismo de las proteínas: el cortisol promueve la descomposición de las proteínas musculares, liberando aminoácidos para la gluconeogénesis hepática y la síntesis de proteínas de fase aguda; Inhibe la síntesis de proteínas musculares, reduce el consumo de energía de los tejidos no esenciales y garantiza una utilización eficiente de la energía durante el estrés.

Péptido ACTH(1-39)inhibe la respuesta inflamatoria excesiva y la activación inmune durante el estrés a través de una vía dual de acción directa y mediada por cortisol, evitando el daño inflamatorio y el ataque autoinmune, y manteniendo la homeostasis inmune.
Antiinflamatorio-indirecto (mediado por cortisol): el cortisol inhibe las vías de señalización inflamatoria como NF - κ B y MAPK, lo que reduce la liberación de factores pro-inflamatorios como TNF - , IL-6 e IL-1; Inhibir la infiltración y activación de células inflamatorias (neutrófilos, macrófagos);

Reduce la síntesis de mediadores inflamatorios como prostaglandinas y leucotrienos y alivia el daño inflamatorio.
Supresión inmune directa (independiente del cortisol): ACTH (1-39) se une directamente a la superficie MC2R/MC4R de las células inmunes (macrófagos, células T, células B), inhibe la vía NF - κ B y reduce la secreción de citocinas proinflamatorias; Promueve la apoptosis de las células inmunitarias y reduce la infiltración de células inflamatorias; Inhibe la proliferación y diferenciación de células T, reduce la producción de autoanticuerpos y evita el daño autoinmune.