Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. es uno de los fabricantes y proveedores de polvo de enclomifeno con más experiencia en China. Bienvenido a la venta al por mayor de polvo de enclomifeno a granel de alta calidad aquí desde nuestra fábrica. Buen servicio y precio razonable están disponibles.
Polvo de enclomifeno, Número CAS: 15690-57-0, fórmula molecular: C26H28ClNO, polvo cristalino de color blanco a blanquecino, inodoro e insípido. Fácil de disolver en cloroformo, ligeramente soluble en etanol, casi insoluble en agua, estable a temperatura y presión ambiente, debe almacenarse lejos de la luz, sellarse y mantenerse alejado de oxidantes fuertes, ácidos fuertes y bases fuertes. Puede unirse a los receptores de estrógeno, evitar que el estradiol endógeno se una a sus receptores, inhibir indirectamente la síntesis y liberación de GnRH en el hipotálamo, regulando así la secreción de FSH y LH en la glándula pituitaria, reduciendo la producción de andrógenos ováricos y disminuyendo los niveles de estrógeno. Es el isómero trans del clomifeno, modulador selectivo del receptor de estrógeno, que es antiestrogénico (AE). Se utiliza principalmente para tratar la infertilidad femenina causada por anovulación, insuficiencia lútea, infertilidad masculina causada por oligospermia, etc. También se puede usar para tratar la infertilidad causada por niveles bajos de estrógeno en mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, cabe señalar que este producto es sólo para uso en investigaciones científicas.
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Polvo de enclomifeno, como modulador del receptor de estrógeno no esteroide, pertenece a la clase de compuestos de triestireno. Su forma en polvo se usa ampliamente en la investigación farmacéutica y el tratamiento clínico debido a su facilidad de almacenamiento, transporte y procesamiento de formulación.
1. Tratamiento de la infertilidad anovulatoria
El enclomifeno se une competitivamente a los receptores de estrógeno hipotalámicos, bloqueando la retroalimentación negativa de los estrógenos endógenos y promoviendo la secreción de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) en la glándula pituitaria anterior, estimulando así el desarrollo del folículo ovárico y la ovulación. Los estudios clínicos han demostrado que alrededor del 70% -80% de las mujeres reanudarán la ovulación después de usar enrofloxacina, y que entre el 30% y el 40% logran un embarazo exitoso. Su uso típico es la administración oral a partir del 5º día del ciclo menstrual, 50 mg por día durante 5 días consecutivos; Si no se ha producido la ovulación, la dosis se puede aumentar gradualmente a 100 mg o 150 mg por día, pero la dosis máxima para un solo ciclo de tratamiento no debe exceder los 150 mg.
En tecnologías de reproducción asistida, como la transferencia de embriones por fertilización in vitro (FIV-ET), la enrofloxacina puede inducir el desarrollo sincrónico de múltiples folículos, mejorar la calidad y cantidad de óvulos y, por lo tanto, aumentar las posibilidades de embarazo. Su mecanismo de acción es similar a la inducción de la ovulación del ciclo natural, pero es necesaria una monitorización estricta del desarrollo del folículo para evitar la aparición del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO).
3. Tratamiento de la insuficiencia lútea
Una función lútea insuficiente puede provocar trastornos menstruales, abortos espontáneos recurrentes y otros problemas.Polvo de enclomifenopuede mejorar indirectamente la función lútea, mejorar la receptividad endometrial y proporcionar un entorno favorable para la implantación del embrión al promover el desarrollo folicular y la ovulación. La dosis clínica comúnmente utilizada es de 25 a 75 mg por día, administrada por vía oral y ajustada según las reacciones individuales.
4. Regular el ciclo menstrual
Para las mujeres con ciclos menstruales irregulares, la enrofloxacina puede regular la secreción de estrógeno y progesterona al afectar la función del eje hipotalámico pituitario ovárico, restaurando así un ciclo menstrual normal. Su uso consiste en tomarlo por vía oral a una hora fija todos los días, de forma continua durante varios días a varias semanas, y el curso de tratamiento específico debe formularse de acuerdo con la condición del paciente.
1. Tratamiento del hipogonadismo masculino
El enclomifeno puede estimular la secreción de gonadotropinas en la glándula pituitaria anterior, promoviendo así la secreción de testosterona por las células intersticiales testiculares y aumentando los niveles séricos de testosterona masculina. Los estudios clínicos han demostrado que la enrofloxacina puede mejorar significativamente los niveles de testosterona, la concentración de espermatozoides y la motilidad en pacientes masculinos con hipogonadismo. Su eficacia es comparable a la terapia de suplementación con testosterona exógena, pero evita la posible inhibición de la producción de esperma causada por la terapia de reemplazo de testosterona.
2. Tratamiento de la oligospermia masculina
Para los pacientes con oligospermia, la enrofloxacina puede promover la producción de esperma y mejorar la cantidad y calidad del esperma. Su mecanismo de acción está estrechamente relacionado con el aumento de los niveles de testosterona, ya que la testosterona es una hormona clave para la producción de espermatozoides. La dosis comúnmente utilizada en la práctica clínica es de 25 a 50 mg por día, administrada por vía oral, y el curso del tratamiento es generalmente de 3 a 6 meses.
3. Detección de disfunción del eje hipotálamo pituitario gonadal en hombres
El enclomifeno se puede utilizar como herramienta de diagnóstico para evaluar el estado funcional del eje hipotalámico-pituitario-gónadal masculino mediante la observación de cambios en los niveles séricos de testosterona y gonadotropina después de la medicación. Si los niveles de testosterona aumentan significativamente después de la medicación, indica una función hipotalámica o pituitaria normal; Si la respuesta es lenta, puede haber una función anormal del eje.
Polvo de enclomifeno(Número CAS 15690-57-0) es un modulador selectivo del receptor de estrógeno ampliamente utilizado en el tratamiento de la infertilidad anovulatoria femenina y la oligospermia masculina. Su esencia química es un derivado del triestireno trans, con una fórmula molecular de C26H28ClNO, un peso molecular de 405,96 y un punto de fusión de 149,0-150,5 grados C. El principal desafío en la síntesis de enrofloxacina es controlar la proporción y la pureza del isómero cis trans, ya que la configuración trans (enrofloxacina) tiene actividad farmacológica, mientras que la configuración cis (Zhuclomifeno) tiene menor actividad. A continuación se detalla sistemáticamente su método de síntesis desde tres aspectos: ruta de síntesis clásica, pasos de reacción clave y optimización del proceso.
Ruta de síntesis clásica: método de dos-pasos para liderar la producción industrial
La síntesis industrial de enrofloxacina generalmente adopta un método de dos-pasos de "preparación de una mezcla de isómeros cis trans+separación quiral". Esta ruta utiliza clorhidrato de N,N-dietil-2-[4-(1,2-difenilvinil)fenoxi]etilamina como material de partida, genera una mezcla de isómeros cis trans mediante una reacción de cloración y luego la separa con reactivos quirales para obtener productos trans de alta pureza.
Mecanismo de reacción: el material de partida sufre una -carbocloración bajo la acción de N-clorosuccinimida (NCS), lo que da como resultado una mezcla de productos clorados que contienen configuraciones cis (Z) y trans (E). La reacción debe calentarse a reflujo en condiciones de oscuridad para evitar la isomerización fotoinducida.
Proceso típico: disolver 59,8 g de material de partida (pureza 92 %) en 730 ml de diclorometano, añadir 20,35 g de NCS y calentar a reflujo durante 6 horas. El seguimiento por HPLC mostró que el área del pico cis representó el 24,50 % y el área del pico trans representó el 61,26 % de la solución de reacción. El post-tratamiento incluye lavado alcalino (solución de hidróxido de sodio al 2%), lavado con agua, lavado con agua salada saturada y secado con sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración, se obtienen 50,0 g de producto bruto (pureza 85,76 %, rendimiento 78,2 %).
Optimización de las condiciones de reacción:
Selección de disolventes:
El diclorometano es ventajoso para la reacción de reflujo a alta-temperatura y la concentración posterior debido a su bajo punto de ebullición (39,6 grados C) y su inercia.
Dosis de reactivo de cloración:
La proporción molar de NCS con respecto a las materias primas debe controlarse con precisión (aproximadamente 1,2:1), ya que cantidades excesivas pueden provocar la formación de subproductos (como compuestos de dicloro).
Control de temperatura:
La temperatura de reflujo (alrededor de 40 grados C) puede equilibrar la velocidad de reacción y el riesgo de isomerización, mientras que la temperatura baja (<25 ° C) will significantly reduce yield.
Principio de separación: Usando 1,1 '- fosfato BINOL para formar un complejo estable con la configuración trans, la separación quiral se logra mediante la separación de cristales.
Proceso típico:
División del paso 1: disolver 5,0 g de mezcla cis trans (68,3 % cis, 29,8 % trans) en n-éter propílico/metanol (30 ml/40 ml), calentar a reflujo y añadir 4,5 g de fosfato BINOL en lotes. Deje enfriar naturalmente a 25-30 grados C y revuelva durante 8 horas. Enfriar en un baño de hielo a 0 grados C para la cristalización y filtrar para obtener 2,1 g de compuesto bruto (pureza 96,1 %, rendimiento de separación 72,8 %).
Paso 2 refinado: disolver el compuesto crudo en agua/etanol (13 ml/16 ml), refluir y batir durante 5 horas, enfriar naturalmente, luego precipitar en un baño de hielo, filtrar y secar para obtener 1,7 g de enrofloxacina refinada (pureza 99,5 %).
Optimización de la eficiencia dividida:
Sistema solvente:
Un disolvente mixto de n-éter propílico y metanol puede ajustar la solubilidad del complejo, y una alta proporción de metanol puede provocar la coprecipitación de la configuración cis.
Temperatura de cristalización:
La baja temperatura de 0 grados C puede mejorar la pureza de cristalización del compuesto, mientras que la cristalización a temperatura ambiente introducirá entre un 10% y un 15% de impurezas cis.
Recuperación de reactivos quiral:
El fosfato BINOL se puede regenerar mediante acidificación, con una tasa de recuperación superior al 85%, reduciendo los costes de producción.
Ruta sintética alternativa: construcción de varios-pasos de configuración trans
Además del método de dos-pasos, los investigadores han desarrollado una ruta para construir directamente configuraciones trans a través de reacciones de varios-pasos para reducir el número de pasos de división. Los métodos típicos incluyen:
Ruta del 4-yodofenol
Pasos de reacción:
Yodación: el 4-yodofenol reacciona con el cloruro de sulfonilo para producir cloruro de 4-yodobenceno.
Eterificación: la eterificación de Williamson se produce con N, N-dietiletanolamina en condiciones alcalinas (K ₂ CO3/DMF) para producir el intermedio A.
Acoplamiento: el intermedio A se somete a un acoplamiento cruzado con benzofenona bajo catálisis de níquel para construir una estructura de estireno.
Control de isomerización: Al ajustar la proporción de catalizador (como Pd(PPh3)₄) a ligando, se genera una configuración trans selectiva.
Ventajas: Puede evitar la formación de mezclas de isómeros cis trans, pero los pasos son largos (requieren de 4 a 5 pasos) y el rendimiento general es bajo (alrededor del 40%).
Ruta del clorhidrato de 2-dietilaminocloroetano
Pasos de reacción:
Preparación del reactivo de Grignard: el clorhidrato de 2-dietilaminocloroetano reacciona con virutas de magnesio para formar el reactivo de Grignard.
Adición de carbonilo: reacciona con 4-fluorobenzofenona en THF anhidro para formar un alcohol terciario intermedio.
Eliminación por deshidratación: Deshidratación en condiciones ácidas (H ₂ SO ₄/tolueno) para formar dobles enlaces.
Conformación de cloración: cloración selectiva de sitios trans utilizando NCS para generar enrofloxacina.
Desafío: El paso de deshidratación puede conducir fácilmente a una isomerización cis trans, lo que requiere un control estricto de la temperatura de reacción (<50 ° C) and time (<3 hours).
Optimización de procesos y control de calidad.
Refinamiento de las condiciones de reacción.
Reacción de cloración: La cantidad de NCS utilizada debe ser precisa en una relación molar de 1,05:1. El uso excesivo puede provocar la formación de subproductos de dicloro-(como 1,1-dicloros), que pueden afectar la pureza.
Cristalización dividida: La cantidad de fosfato BINOL utilizada debe ser 1,2 veces la cantidad teórica. Una cantidad insuficiente dará como resultado una división incompleta, mientras que una cantidad excesiva aumentará la dificultad del pos-procesamiento.
Recuperación de disolventes: disolventes como el diclorometano y el n-éter propílico se pueden recuperar mediante destilación, con una tasa de recuperación superior al 90 %, lo que reduce los costes medioambientales.
Sistema de control de calidad
Prueba de pureza: se utiliza HPLC (columna C18, metanol/agua=70:30 como fase móvil) para controlar la proporción de isómeros cis trans, y la pureza de la enrofloxacina debe ser mayor o igual al 99,0 %.
Confirmación estructural: La estructura se confirmó mediante ¹ H NMR (con δ 7,2-7,8 ppm como protones aromáticos y δ 3,5-4,0 ppm como protones etoxi) y ESI-MS (m/z 406,2 [M+H] ⁺).
Control de impurezas: concéntrese en monitorear dicloruros (menor o igual a 0,5%), configuraciones cis (menor o igual a 1,0%) y residuos de solventes (diclorometano menor o igual a 500 ppm).
Caso de producción industrial
Elpolvo de enclomifenoLa línea de producción desarrollada conjuntamente por Shanghai Dude Pharmaceutical Technology Co., Ltd. y Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group adopta un proceso de dos-pasos con una capacidad de producción anual de 500 kg. Sus puntos clave de optimización incluyen:
Reacción de cloración continua:
La mezcla rápida de NCS y materias primas se logra a través de un reactor tubular, lo que reduce el tiempo de reacción a 4 horas y aumenta el rendimiento al 82 %.
Mejora del proceso de cristalización:
Se adoptó la cristalización por enfriamiento en gradiente (de 30 grados C a 0 grados C, a una velocidad de 0,5 grados C/min), lo que dio como resultado una pureza compuesta del 98,5 % y un rendimiento de separación del 75 %.
Tratamiento de aguas residuales:
Las aguas residuales lavadas con álcali se acidifican y precipitan (pH=2) para recuperar el cloruro de sodio, y el sobrenadante se trata mediante adsorción con carbón activado, con una tasa de eliminación de DQO del 90 %.
Direcciones de investigación futuras
Resolución enzimática:
Explore la hidrólisis selectiva de isómeros cis trans mediante lipasas o esterasas para lograr una resolución verde.
Química de flujo:
Síntesis continua de mezclas cis trans mediante microrreactores, reduciendo el tiempo de reacción y mejorando la seguridad.
Asistencia de química computacional:
utilizando cálculos DFT para predecir vías de reacción y optimizar la selección de reactivos y catalizadores de cloración.
La síntesis de enrofloxacina requiere un equilibrio entre rendimiento, pureza y costo, y el método de dos-pasos sigue siendo el proceso principal. En el futuro, a través de innovaciones tecnológicas como la catálisis enzimática y la química de flujo, se espera lograr una producción más eficiente y respetuosa con el medio ambiente.
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