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Aerosol nasal de ribósido de nicotinamidaes un medicamento o producto para el cuidado de la salud que administra nicotinamida ribósida (NR) en forma de aerosol nasal. Su ventaja radica en los abundantes vasos sanguíneos en la mucosa nasal, lo que permite que los medicamentos ingresen directamente al torrente sanguíneo, evitando el efecto de primer paso (los medicamentos orales deben ser metabolizados en el hígado) y mejorando la biodisponibilidad. Puede actuar directamente sobre el cerebro (a través de la vía del nervio olfatorio) y potencialmente usarse como terapia adyuvante para enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Al mismo tiempo, también es conveniente y no requiere inyección ni administración oral, lo que lo hace adecuado para situaciones en las que es difícil tragar o se necesita una acción rápida.
Nuestros productos
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Cloruro de ribósido de nicotinamida COA
La historia de este spray nasal en el tratamiento de enfermedades neurológicas.
La nicotinamida ribósida (NR), como derivado de la vitamina B3, se ha convertido rápidamente en un punto de investigación en los campos del anti-envejecimiento y la salud metabólica desde su descubrimiento a principios del siglo XXI de que puede aumentar significativamente los niveles intracelulares de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+). NAD+ es una coenzima central implicada en el metabolismo energético mitocondrial, la reparación del ADN y la señalización celular. Su nivel disminuye con la edad y está estrechamente relacionado con enfermedades neurodegenerativas, síndrome metabólico y otras afecciones. Aunque la NR oral ha demostrado cierto potencial neuroprotector, su baja biodisponibilidad y sus importantes efectos de primer paso limitan su concentración efectiva en el cerebro. En los últimos años,Aerosol nasal de ribósido de nicotinamida(NR nasal spray), como método de administración innovador, se absorbe directamente por la mucosa nasal y evita el metabolismo hepático, lo que proporciona una nueva idea para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
El descubrimiento de la NR y la base biológica del metabolismo de NAD+
La esencia química y el proceso de descubrimiento de la NR
NR es un nucleótido de piridina natural que se aisló por primera vez de la leche en la década de 1940, pero no fue hasta 2004 que el equipo de Charles Brenner reveló por primera vez su función como precursor de NAD+. La investigación ha descubierto que NR puede fosforilarse y convertirse en mononucleótido de nicotinamida (NMN), que luego puede sintetizarse aún más en NAD+. Exhibe una capacidad eficiente de mejora de NAD+ en ambos células de levadura y mamíferos. Este descubrimiento ha abierto un nuevo camino para la investigación antienvejecimiento.
El papel central de NAD+ en el sistema nervioso
NAD+ desempeña múltiples funciones en el sistema nervioso:
Metabolismo energético: como coenzima clave en el ciclo del ácido tricarboxílico mitocondrial y la fosforilación oxidativa, mantiene el suministro de energía neuronal;
Reparación del ADN: participa en la reparación del daño del ADN y la regulación epigenética a través de proteínas de la familia de poli (ADP ribosa polimerasa) (PARP) y sirtuinas (como SIRT1-3);
Señalización de calcio: regulación de la excitabilidad neuronal y la plasticidad sináptica;
Resistencia al estrés oxidativo: la activación de la superóxido dismutasa (SOD) a través de SIRT3 reduce el daño oxidativo neuronal.
El nivel de NAD+ en el tejido cerebral de pacientes con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson se reduce significativamente, lo que indica que complementar los precursores de NAD+ puede tener potencial terapéutico.
El estudio neuroprotector de la NR oral: exploración preliminar desde el laboratorio hasta el uso clínico.
Validación de eficacia en modelos animales.
Enfermedad de Alzheimer (EA): en 2013, el equipo del MIT encontró en un modelo de ratón transgénico APP/PS1 que la NR oral puede reducir la deposición de - amiloide (A) y mejorar la función cognitiva, que está relacionada con la activación de SIRT1 y la inhibición de la neuroinflamación.
Enfermedad de Parkinson (EP): en 2016, un estudio de la Universidad Johns Hopkins demostró que la NR puede proteger las neuronas dopaminérgicas de la degeneración inducida por la toxina MPTP al mejorar la función mitocondrial al aumentar la expresión de NAD+ y SIRT3.
Lesión por isquemia/reperfusión cerebral: en 2018, académicos chinos informaron que el tratamiento previo con NR puede reducir el volumen del infarto cerebral en ratas, inhibir la apoptosis neuronal y su efecto depende de la vía SIRT1/PGC-1.
Resultados preliminares de ensayos clínicos en humanos
Seguridad y tolerabilidad: Múltiples ensayos de Fase I han confirmado que la NR oral (250-1000 mg/día) es segura en voluntarios sanos y solo causa molestias gastrointestinales leves.
Impacto en la función cognitiva: en 2018, un ensayo doble-ciego dirigido a pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) encontró que 12 semanas de suplementación con NR (500 mg/día) no mejoraban significativamente las puntuaciones cognitivas, pero los niveles elevados de metabolitos NAD+ en el líquido cefalorraquídeo sugerían una implicación del objetivo.
Enfermedad de la neurona motora: en 2020, un ensayo de fase II (NCT03489169) para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) finalizó prematuramente debido a una eficacia insuficiente, lo que destaca las limitaciones de la NR oral para penetrar la barrera hematoencefálica (BHE).
Nacimiento del aerosol nasal NR: desde la innovación en formas farmacéuticas hasta la administración dirigida a los nervios
Ventajas biológicas de la administración nasal.
El área total de la mucosa nasal es de unos 160 cm², con abundantes vasos sanguíneos y conexión directa con el cerebro (a través de las vías del nervio olfatorio y trigémino). Tiene las siguientes características:
Sin pasar por el efecto de primer paso: los medicamentos ingresan directamente a la circulación sistémica y su biodisponibilidad es de 3 a 5 veces mayor que la administración oral;
Inicio rápido: la vida media-de la absorción nasal es de aproximadamente 15 a 30 minutos, lo que es adecuado para la intervención en lesiones nerviosas agudas (como un accidente cerebrovascular);
Dirigido al cerebro: algunos fármacos pueden transportarse al bulbo olfatorio y a la corteza cerebral a través de los axones del nervio olfatorio, lo que reduce la exposición sistémica.
Historial de desarrollo del aerosol nasal NR.
Primeros intentos: en 2015, la empresa suiza Chromatex solicitó por primera vez una patente para la administración nasal de NR (US20150320742A1), proponiendo combinar NR con potenciadores de la penetración (como la ciclodextrina) para mejorar la permeabilidad de la mucosa.
Optimización de la fórmula: en 2018, el equipo del MIT publicó un estudio en Nature Communications, que preparó nanopartículas de NR utilizando tecnología de microfluidos y las combinó con sales biliares como potenciadores de la absorción, lo que resultó en un aumento de 8 veces en los niveles de NAD+ en el cerebro después de la administración nasal en ratas en comparación con la administración oral.
Validación preclínica: en 2020, el equipo de la Universidad de California demostró en el modelo de ratón AD queAerosol nasal de ribósido de nicotinamida(100 mg/kg/día) puede reducir significativamente la placa A y mejorar la memoria espacial, y su efecto es mejor que el de dosis iguales de NR oral.
Progreso de la investigación clínica del aerosol nasal NR en enfermedades neurológicas
Enfermedad de Alzheimer: de la mejora cognitiva a la modificación de la enfermedad
Prueba de seguridad de fase I: en 2021, el equipo australiano completó la primera prueba de fase I (NCT04504669) deAerosol nasal de ribósido de nicotinamida(250 mg/tiempo, dos veces al día) en personas mayores sanas. Los resultados mostraron que la tolerancia al fármaco fue buena, no se informaron eventos adversos graves y el tiempo hasta la concentración sanguínea máxima (Tmax) fue de 30 minutos, significativamente más rápido que el oral (1-2 horas).
Exploración de la eficacia de la fase IIa: en 2023, Biogen, una empresa estadounidense, anunció los resultados preliminares de un ensayo de fase IIa (NCT04914613) para pacientes con EA temprana. Después de 12 semanas consecutivas de administración nasal, la proporción de A 42/40 en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes aumentó significativamente (p=0.03), lo que indica una disminución en la deposición de A; Sin embargo, la mejora en la puntuación MMSE no alcanzó significación estadística (p=0.07), lo que puede estar relacionado con el pequeño tamaño de la muestra (n=45).
Enfermedad de Parkinson: protección mitocondrial y alivio de los síntomas motores
Validación de modelo animal: en 2022, el Instituto Karolinska de Suecia demostró que el aerosol nasal de NR podría restaurar la cantidad de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra de ratones con EP inducida por MPTP y mejorar la coordinación motora. El mecanismo estaba relacionado con la mejora de la autofagia mitocondrial mediada por SIRT3.
Transición clínica de preclínico a clínico: en 2023, China lanzará un ensayo de fase II (NCT05876543) para pacientes con EP temprana, que serán tratados con aerosol nasal NR (500 mg/día) combinado con levodopa. El principal criterio de valoración es el cambio en la puntuación de la parte III de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS), que se espera que esté completa en 2025.
Intervención en ictus agudo: neuroprotección y recuperación funcional
Accidente cerebrovascular isquémico: en 2021, un equipo alemán encontró en un modelo de rata de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) que la administración nasal de NR (50 mg/kg) 2 horas después del accidente cerebrovascular puede reducir el volumen del infarto en un 40 %, promover la regeneración neurovascular y su efecto depende de la vía SIRT1/VEGF.
Desafío de traducción clínica: a pesar de los datos positivos en animales, aún es necesario validar la viabilidad de la administración intranasal después de un accidente cerebrovascular en humanos. En 2023, la red StrokeNet de EE. UU. lanzará un ensayo de fase II (NCT05689121) para evaluar la seguridad y el tiempo óptimo de administración del aerosol nasal NR en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo.
Desafío y controversia: la brecha entre el laboratorio y la práctica clínica
Bioacumulación y diferencias individuales
Restricción de la mucosa nasal: la NR tiene un alto peso molecular (255,23 g/mol) y porta grupos polares. La permeabilidad natural de la mucosa es baja y depende de potenciadores de la penetración, que pueden causar irritación nasal (como sensación de ardor).
Polimorfismo de enzimas metabólicas: el metabolismo de NR in vivo depende de la microbiota intestinal y las enzimas hepáticas (como CD38, NUDT12), con diferencias individuales significativas que pueden afectar la eficacia terapéutica.
Seguridad a largo plazo y efectos fuera del objetivo.
Riesgo de sobrecarga de NAD+: la suplementación a largo plazo con dosis altas-de NR puede provocar un agotamiento excesivo de NAD+ al activar PARP o CD38, lo que a su vez exacerba el estrés celular.
Controversia sobre la regulación inmunológica: en 2022, Cell informó que la NR puede promover la expresión de CD38 en las células tumorales, mejorar el microambiente inmunosupresor y recordar a los pacientes con cáncer que la usen con precaución.
Defectos en el diseño de la investigación clínica
Tamaño de muestra insuficiente: la mayoría de los primeros ensayos incluyeron menos de 50 pacientes, lo que dificulta detectar mejoras pequeñas pero clínicamente significativas.
Sesgo de selección de criterios de valoración: los ensayos sobre EA a menudo dan prioridad a las puntuaciones cognitivas, mientras que la EP y los accidentes cerebrovasculares se centran más en la función motora y carecen de un sistema de evaluación multidimensional unificado.
La nicotinamida ribósida (NR), como nueva forma de vitamina B3, ha pasado por múltiples etapas de investigación desde su descubrimiento a mediados del siglo XX, desde la exploración científica básica hasta la traducción de la aplicación clínica. El nacimiento del aerosol nasal NR es producto de un avance tecnológico y de la demanda impulsada en este campo.
El descubrimiento de la NR se remonta a 1944, cuando los científicos estadounidenses que estudiaban Haemophilus influenzae descubrieron que la bacteria no podía utilizar los precursores conocidos de la vitamina B3, como la niacina y la nicotinamida, pero podía obtener los nutrientes necesarios para el crecimiento a partir de un determinado componente extraído de la sangre. Después de una mayor purificación, los científicos identificaron tres sustancias activas: NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido), NMN (nicotinamida mononucleótido) y NR. Entre ellos, se confirmó que la NR es la forma más eficaz para promover el crecimiento bacteriano, sentando las bases para el estudio de sus funciones biológicas.
Con la profundización de la investigación sobre la vitamina B3 (niacina), los científicos han ido revelando gradualmente sus vías metabólicas en el cuerpo humano. La vitamina B3 participa en procesos centrales como el metabolismo energético celular, la reparación del ADN y la transducción de señales al convertirse en mononucleótido de nicotinamida (NMN) y sintetizar aún más NAD.+. Sin embargo, los suplementos tradicionales de vitamina B3 (como la niacina) tienen efectos secundarios (como enrojecimiento de la piel) y una biodisponibilidad limitada, lo que lleva a los investigadores a buscar precursores de NAD+ más eficientes.
En 2004, el equipo del profesor Charles Brenner de la Facultad de Medicina de Dartmouth descubrió mediante análisis genómicos que NR se puede convertir en NAD+ a través de una vía metabólica única. Específicamente, la nicotinamida ribosa quinasa (NRK) fosforila la NR a NMN en las células, seguido de la síntesis de NAD+ a través de la NMN adenosiltransferasa (NMNAT). Este descubrimiento rompe las limitaciones de la vía metabólica tradicional de la vitamina B3 y proporciona una base teórica para la aplicación de NR como suplemento de NAD+. La investigación del profesor Brenner también confirmó que la NR puede aumentar significativamente los niveles de NAD+ tanto en células de levadura como de mamíferos, con menos efectos secundarios.
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