Kisspeptina-10 en aerosol

El cáncer de mama es el tumor maligno con mayor tasa de incidencia entre las mujeres. TNBC es la indicación principal del aerosol KP-10 debido a su falta de receptor hormonal, HER2 negativo, alta tasa de metástasis (metástasis en pulmón/hígado/cerebro) y mal pronóstico.
Efecto in vitro: para las células TNBC (MDA-MB-231, MDA-MB-157), la administración simulada en aerosol KP-10 (10-100 nM) puede inhibir la migración celular entre un 60% y un 80%, reducir la invasión en un 70%, inducir la apoptosis en un 40% y revertir el fenotipo EMT.

Experimento con animales in vivo: modelo de ratón con xenotrasplante de TNBC, aerosol nasal KP-10 (100 μg/aerosol, dos veces al día, con una duración de 6 semanas), el número de nódulos de metástasis pulmonares se redujo entre un 85% y un 95%, la tasa de inhibición de las metástasis hepáticas alcanzó un 80%, el volumen del tumor se redujo entre un 40% y un 50% y el período de supervivencia de los ratones se prolongó entre un 30% y un 40%.
Potencial de transformación clínica: las muestras clínicas confirmaron que la tasa positiva de expresión de GPR54 en tejido TNBC fue del 65%, y la tasa de inhibición de metástasis del aerosol KP-10 en pacientes con TNBC positivos para GPR54 fue significativamente mayor que la de los pacientes negativos, lo que puede usarse como tratamiento auxiliar después de la cirugía para prevenir la recurrencia y la metástasis.

El melanoma es el tumor cutáneo más maligno y de rápida metástasis, con metástasis tempranas en pulmón, hígado y cerebro y una baja tasa de supervivencia a 5 años. El gen KISS1 se encontró por primera vez en el melanoma. El aerosol KP-10 tiene un fuerte efecto inhibidor natural sobre la metástasis del melanoma.
Especificidad del mecanismo: el gen KISS1 está completamente metilado y silenciado en el melanoma metastásico. El aerosol KP-10 puede activar la señal de desmetilación a través de GPR54, restaurar la expresión endógena de KISS1, formar retroalimentación positiva de "KP-10 exógena → activación endógena de KISS1 → inhibición de metástasis" y bloquear eficazmente la metástasis.

Efecto in vivo: modelo de ratón con metástasis pulmonar de melanoma B16, aerosol para inhalación de aerosol KP-10 (50 μ g/hora, dos veces al día, 4 semanas), el número de nódulos de metástasis pulmonar se redujo entre un 90% y un 95%, bloqueando casi por completo la metástasis pulmonar; La tasa de inhibición del crecimiento del tumor primario es del 50% y no hay reacciones tóxicas significativas.
Valor clínico: puede usarse como terapia adyuvante para el melanoma después de la cirugía para eliminar micrometástasis; O el tratamiento paliativo en etapa tardía puede retrasar la progresión de la metástasis y prolongar la supervivencia.

El cáncer de endometrio es un tumor maligno común en el tracto reproductivo femenino, que es propenso a infiltración muscular profunda, metástasis linfática y metástasis a distancia en la etapa tardía. La baja expresión de KISS1/GPR54 está estrechamente relacionada con un mal pronóstico. El aerosol KP-10 inhibe la metástasis del cáncer de endometrio al inhibir la invasión de células cancerosas, bloquear la angiogénesis linfática y revertir la EMT.
Efecto in vitro: KP-10 puede inhibir la invasión inducida por SDF-1 (tasa de inhibición del 70% al 80%), reducir la actividad de MMP-2 y MMP-9, regular positivamente la expresión de E-cadherina e inhibir la migración celular en células de cáncer de endometrio (Ishikawa, RL95-2).

Efecto in vivo: modelo de xenotrasplante de cáncer de endometrio, aerosol de mucosa oral KP-10 (100 μ g/hora, dos veces al día, 6 semanas), la tasa de metástasis linfática se redujo en un 60 %, la tasa de inhibición de metástasis a distancia (pulmón/hígado) alcanzó el 75 % y la profundidad de la invasión tumoral se redujo significativamente.
Importancia clínica: puede usarse para prevenir la micrometástasis linfática después de una cirugía temprana de cáncer de endometrio; La radioterapia y quimioterapia combinadas en etapa tardía pueden mejorar la inhibición de la metástasis y mejorar el pronóstico.

El cáncer de próstata es propenso a metástasis óseas (con una tasa de incidencia del 80%), lo que provoca dolor óseo, fracturas, compresión de la médula espinal y afecta gravemente la calidad de vida. El aerosol KP-10 puede inhibir la metástasis ósea del cáncer de próstata al inhibir la invasión de las células del cáncer de próstata, bloquear la quimiotaxis del microambiente óseo e inhibir la actividad de los osteoclastos.

Características del mecanismo: las células de cáncer de próstata expresan altamente GPR54 y KP-10 pueden bloquear la quimiotaxis ósea mediada por CXCR4/SDF-1, inhibiendo la migración de células cancerosas al tejido óseo; Simultáneamente inhibe la diferenciación y actividad de los osteoclastos, reduce la destrucción ósea y alivia el dolor óseo.
Efecto in vivo: el modelo de ratón con metástasis ósea PC-3 de cáncer de próstata, aerosol nasal KP-10 (100 μ g/hora, dos veces al día, 8 semanas), redujo el número de metástasis óseas entre un 70% y un 80%, redujo significativamente el grado de destrucción ósea, alivió el comportamiento del dolor óseo de los ratones y prolongó el período de supervivencia en un 25%.

La quimioterapia es el tratamiento principal para los tumores avanzados, pero las dosis altas son altamente tóxicas, propensas a la resistencia a los medicamentos y tienen poca eficacia en el tratamiento de micrometástasis. El aerosol KP-10 combinado con quimioterapia (cisplatino, paclitaxel, doxorrubicina) puede inhibir sinérgicamente la metástasis, sensibilizar a la quimioterapia, reducir la dosis de quimioterapia y reducir la toxicidad.

Mecanismo de colaboración: KP-10 revierte la EMT y restaura la sensibilidad de las células cancerosas resistentes a los medicamentos de quimioterapia; Inhibir la angiogénesis tumoral y aumentar el enriquecimiento de los fármacos quimioterapéuticos en los tejidos tumorales; Inducir la apoptosis de las células cancerosas y matar sinérgicamente las células cancerosas con medicamentos de quimioterapia.
Efecto combinado: en el modelo TNBC, KP-10 spray + paclitaxel en dosis baja (1/2 dosis convencional) puede inhibir la metástasis pulmonar en un 90 %, lo que es superior al paclitaxel solo (50 %) o al KP-10 solo (70 %); La dosis de los fármacos de quimioterapia se redujo en un 50%, la toxicidad se redujo en un 60% y la supervivencia de los ratones se extendió en un 40%.

Los tumores altamente metastásicos (como el melanoma y el TNBC) a menudo tienen una sensibilidad reducida a KP-10 debido al silenciamiento por metilación de los genes KISS1/GPR54. Combinada con fármacos de desmetilación (dexitabina, azacitidina), la metilación transgénica reversible y la expresión aumentada de GPR54 mejoraron significativamente el efecto de inhibición de la transferencia del aerosol KP-10.

Mecanismo de sensibilización: los fármacos desmetilantes inhiben la ADN metiltransferasa, restauran la expresión del gen KISS1/GPR54 y hacen que las células cancerosas reexpresen GPR54, lo que aumenta la sensibilidad a KP-10 de 3 a 5 veces.
Efecto combinado: en el modelo de melanoma, dexitabina + aerosol KP-10, la tasa de inhibición de metástasis pulmonar alcanzó el 95 %, significativamente mayor que la de KP-10 solo (70 %); La expresión de GPR54 aumentó 4 veces y la tasa de apoptosis de las células cancerosas aumentó 2 veces.