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Slu-PP-332 250mcgnormalmente aparece como un polvo sólido de color blanco a blanquecino con una solubilidad de 100 mg/ml (344,45 mM) en DMSO y requiere disolución asistida por ultrasonido; Eso es 0,25 mg, que pertenece a la categoría de dosis-baja. En experimentos con animales, la dosis comúnmente utilizada es de 50 mg/kg (inyección intraperitoneal) y, si se convierte a 70 kg para adultos, la dosis equivalente es de aproximadamente 3,5 mg/tiempo. Se puede utilizar una dosis de 250 mcg para la evaluación preliminar de seguridad; Exploración de dosis para terapia combinada; Experimentos previos sobre vías de administración especiales (como inhalación o administración local). Los receptores relacionados con el estrógeno (ERR, ERR, ERR) pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares y pueden activarse sin estrógeno.
Nuestro producto
SLU-PP-332 COA
Diálogo secreto entre Slu-PP-332 250mcg ER y el genoma mitocondrial: regulación de los genes codificadores de componentes MICOS
Slu-PP-332 250mcges un nuevo compuesto de molécula pequeña que actúa como agonista del receptor relacionado con el receptor panestrógeno (ERR), dirigido principalmente a ERR, ERR y ERR. Entre ellos, el efecto de activación sobre ERR es el más fuerte (EC ₅₀=98 nM), pero la afinidad por ERR también es de hasta 230 nM. Este compuesto activa la vía de señalización ERR simulando el mecanismo de regulación metabólica del ejercicio, regulando así el metabolismo energético, la función mitocondrial y la resistencia muscular. En los últimos años, los estudios han encontrado que Slu-PP-332 puede generar un diálogo encubierto con el genoma mitocondrial a través de ERR en dosis bajas (como 250 mcg), regular la expresión de genes que codifican los sitios de contacto mitocondriales y los componentes de la estructura del tejido de las crestas (MICOS) y optimizar la función mitocondrial. Regulan principalmente la biogénesis mitocondrial al inducir la expresión de genes como PGC-1 y TFAM, promoviendo el ADN mitocondrial. replicación; La oxidación de ácidos grasos regula positivamente las actividades enzimáticas como CPT1 y MCAD, lo que mejora la descomposición de las grasas; La fosforilación oxidativa aumenta la expresión de complejos de la cadena de transporte de electrones (como NDUFB8, ATP5A) y mejora la eficiencia de la producción de ATP.
Introducción: el núcleo funcional de la estructura mitocondrial y el valor regulador de MICOS
Las mitocondrias son orgánulos de doble membrana altamente dinámicos cuya membrana interna forma estructuras de crestas plegadas, que son los sitios de fosforilación oxidativa (OXPHOS) y producción de ATP. La estabilidad de las uniones de las crestas (CJ) determina directamente la eficiencia del metabolismo energético. En los últimos años, se ha confirmado que el complejo MICOS es la estructura clave que mantiene la morfología de las crestas y el contacto entre la membrana interna y externa.
La eliminación o defecto funcional de cualquier componente central de MICOS provocará el colapso de las crestas, la fragmentación mitocondrial, la disfunción de la cadena respiratoria, el trastorno del metabolismo de los lípidos y la resistencia a la insulina, que están altamente asociados con el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
Sin embargo, la red reguladora transcripcional aguas arriba de los genes MICOS, especialmente el eje receptor nuclear-genoma mitocondrial que puede activarse farmacológicamente, no ha estado clara durante mucho tiempo. El receptor relacionado con estrógenos (ERR/ER) se expresa altamente en las mitocondrias y puede unirse directamente al genoma mitocondrial (ADNmt) para regular genes respiratorios y estructurales. Slu-PP-332 250 mcg, como agonista ERR potente y selectivo, puede activar ER de manera estable a esta dosis e iniciar una cascada de señalización específica para coordinar la expresión de los genes de la familia MICOS.
Este "diálogo secreto" entre el compuesto, el receptor y el genoma mitocondrial es una vía clave para remodelar la estructura y función mitocondrial, lo cual es de gran importancia para revelar el mecanismo de las enfermedades metabólicas y desarrollar fármacos dirigidos.
Propiedades básicas de Slu-PP-332 250 mcg y su objetivo de ER
Características farmacológicas de Slu-PP-332
Slu‑PP‑332 es un agonista pan-ERR diseñado racionalmente con alta selectividad y estabilidad metabólica. Muestra una fuerte afinidad por ERR, ERR y ERR, con valores de EC50 de 98 nM, 230 nM y 430 nM, respectivamente. La dosis de 250 mcg es una dosis efectiva optimizada in vivo verificada mediante múltiples estudios preclínicos, que puede activar de manera estable la vía ERR sin toxicidad fuera del objetivo. Esta dosis puede enriquecer eficazmente las mitocondrias, mejorar la actividad transcripcional de ER y formar un complejo receptor-ligando estable para participar en la regulación de genes mitocondriales.
ER como puente para la comunicación nuclear-mitocondrial
ER es un receptor único que se localiza tanto en el núcleo como en las mitocondrias. El RE mitocondrial (mtER) puede reconocer directamente motivos específicos en el ADNmt, interactuar con factores de transcripción mitocondriales (como TFAM, TFB2M) y regular la expresión de genes estructurales y funcionales mitocondriales. Los estudios han confirmado que ER está altamente enriquecido en la matriz mitocondrial y la membrana interna, y su actividad se correlaciona positivamente con el nivel de expresión del complejo MICOS. Slu‑PP‑332 250 mcg actúa como un "activador" eficaz para mejorar la unión de ER al ADNmt y promover la transcripción de genes que codifican componentes MICOS posteriores.
El diálogo secreto: ER -Regulación mediada del genoma mitocondrial por Slu-PP-332 250 mcg
La vía de entrada de Slu-PP-332 a las mitocondrias
Después de entrar en las células,Slu-PP-332 250mcgcruza rápidamente las membranas mitocondriales externa e interna confiando en su estructura lipófila. Se une al dominio de unión a ligando (LBD) del ER en la matriz mitocondrial, induce cambios conformacionales, promueve la disociación de proteínas inhibidoras y mejora la capacidad de unión del ER al ADNmt. Este proceso no depende de la vía genómica nuclear clásica y puede actuar directamente sobre el genoma mitocondrial, formando un "diálogo secreto" rápido, eficiente y específico de las mitocondrias.
Unión de ER al genoma mitocondrial y regulación transcripcional
El genoma mitocondrial contiene motivos de unión ERR/ER conservados (ERRE). Después de la activación con Slu‑PP‑332 250 mcg, el ER forma un homodímero o un heterodímero con PGC‑1 y se une directamente al bucle D y a las regiones codificantes del ADNmt. Esta unión promueve el reclutamiento de la ARN polimerasa mitocondrial (POLRMT) y factores de transcripción, regula positivamente la expresión de las subunidades de la cadena respiratoria codificadas en las mitocondrias y coordina simultáneamente la transcripción de los genes MICOS codificados en el núcleo, logrando el equilibrio mitonuclear del mantenimiento de la estructura mitocondrial.
La especificidad de la dosis de 250 mcg en la regulación mitocondrial
La dosis de 250 mcg es fundamental para apuntar a las mitocondrias. Las dosis bajas no logran activar de manera estable el ER, mientras que las dosis altas pueden causar una activación excesiva del receptor e interferencia transcripcional no específica. La dosis de 250 mcg puede mantener una actividad ER moderada y sostenida, maximizar la regulación positiva de los genes MICOS y evitar el daño estructural mitocondrial causado por la sobreactivación. Se ha verificado que esta dosis en múltiples modelos celulares y animales es la dosis efectiva óptima para regular MICOS y mantener la estabilidad de las crestas.
Efectos regulatorios de Slu-PP-332 250 mcg en los genes codificadores de componentes MICOS
El complejo MICOS consta de subunidades centrales y accesorias, y cada componente es indispensable para la estabilidad estructural. Slu‑PP‑332 250 mcg regula la expresión de componentes clave de MICOS de manera dependiente del RE, como se detalla a continuación.
Regulación de MIC60 (mitofilina)
MIC60 es la subunidad central de MICOS, responsable de mantener las uniones de las crestas y conectar las membranas interna y externa. Su región promotora contiene múltiples motivos ERRE. Después de la activación por Slu‑PP‑332 250 mcg, ER se une directamente al promotor MIC60 y regula positivamente su transcripción entre 2 y 3 veces. El aumento de MIC60 estabiliza las uniones de las crestas, reduce la fragmentación mitocondrial y mejora el contacto entre las membranas interna y externa, promoviendo el transporte de lípidos y el metabolismo energético.
Regulación de MIC10 (MINOS1)
MIC10 es una proteína estructural clave que dobla la membrana interna y forma crestas. Contiene un dominio GxGxGxG conservado, que es fundamental para la curvatura de la membrana. Slu‑PP‑332 250 mcg aumenta significativamente la expresión de MIC10 a través del RE, promueve la oligomerización de MIC10, estabiliza la morfología de las crestas y mejora la eficiencia de la fosforilación oxidativa. En los modelos NAFLD, la regulación positiva de MIC10 reduce eficazmente la deposición de lípidos hepáticos.
Regulación de MIC19 (CHCHD3) y MIC25 (CHCHD6)
MIC19 y MIC25 son proteínas que contienen dominio CHCH que mantienen la estabilidad del complejo MICOS. La MIC19 estabiliza la MIC60 y la MIC25 participa en la extensión de las crestas y la respiración mitocondrial. Slu‑PP‑332 250 mcg activa el ER para regular positivamente MIC19 y MIC25, mejorar el ensamblaje del complejo MICOS, reducir la degradación de las subunidades centrales y mantener la integridad de la estructura de la membrana interna mitocondrial.
Regulación del MIC26 (APOO) y MIC27 (APOOL)
MIC26 y MIC27 son subunidades de unión a lípidos que conectan MICOS con cardiolipina y participan en el metabolismo de los lípidos y la dinámica mitocondrial. Slu‑PP‑332 250 mcg regula positivamente la expresión de MIC26/27 a través del ER, mejora la unión de cardiolipina, estabiliza el complejo MICOS, promueve la oxidación de ácidos grasos y reduce la acumulación de triglicéridos. Este efecto regulador es crucial para mejorar los trastornos metabólicos como la obesidad y la NAFLD.
Importancia biológica del eje Slu-PP-332 250 mcg –ER –MICOS en la homeostasis mitocondrial
Mantener la estructura de las crestas y mejorar la eficiencia respiratoria
Al regular positivamente los componentes MICOS, Slu‑PP‑332 250 mcg estabiliza las uniones de las crestas, aumenta la densidad de las crestas y promueve el ensamblaje de supercomplejos de la cadena respiratoria. Esto mejora significativamente la tasa de consumo de oxígeno mitocondrial (OCR) y la eficiencia de la producción de ATP, mejora el metabolismo oxidativo celular y reduce la dependencia de la glucólisis.
Promoción de la oxidación de ácidos grasos e inhibición del depósito ectópico de lípidos
El complejo MICOS está estrechamente relacionado con el metabolismo de los lípidos mitocondriales. Slu‑PP‑332 250 mcg mejora la eficiencia de oxidación de los ácidos grasos al mejorar la función MICOS, reduce la acumulación de ácidos grasos libres y triglicéridos en el hígado y los músculos y mejora la sensibilidad a la insulina. Este es un mecanismo importante por sus efectos antiobesidad y antidiabéticos.
Resistir el estrés metabólico y mantener la dinámica mitocondrial
Bajo estrés metabólico (alto contenido de grasas, hiperglucemia, estrés oxidativo), MICOS se degrada fácilmente, lo que provoca daño mitocondrial. Slu‑PP‑332 250 mcg activa el ER para mantener la expresión de MICOS, inhibir la fisión mitocondrial, promover la fusión, reducir la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y proteger las células del daño metabólico.
La asociación entre ERR y enfermedades relacionadas con las mitocondrias
El potencial terapéutico de las enfermedades metabólicas.
ERR tiene el potencial de tratar enfermedades metabólicas (como la obesidad, la diabetes tipo 2 y el hígado graso no-alcohólico) al optimizar la función mitocondrial y mejorar el metabolismo energético. En un modelo de ratón obeso inducido por una dieta, la activación de ERR resultó en una pérdida de peso del 12%, una disminución del 15% en los niveles de glucosa en sangre en ayunas y un aumento significativo en la sensibilidad a la insulina.
Además, la ERR también puede promover la oxidación de los ácidos grasos, reducir la acumulación de grasa en el hígado y mejorar las características patológicas de la enfermedad del hígado graso no-alcohólico.
Efecto cardioprotector
En un modelo de insuficiencia cardíaca en ratones, la activación de ERR mejoró significativamente la función cardíaca, incluido un aumento del 18 % en la fracción de eyección, un aumento del 25 % en el gasto cardíaco y una reducción del 40 % en la fibrosis miocárdica. El mecanismo está estrechamente relacionado con la optimización de la estructura de las crestas mitocondriales mediante ERR y la mejora de la actividad del complejo de la cadena respiratoria. Además, la ERR también puede inhibir la remodelación patológica del miocardio, reducir la apoptosis de las células del miocardio y proteger la función cardíaca.
La asociación entre enfermedades neurodegenerativas y tumores
El estado de expresión de ERR está asociado con diversas enfermedades. Por ejemplo, ERR (homólogo de ERR) se sobreexpresa en muchos tumores y regula el crecimiento de células de cáncer de mama triple negativo asociándose con la vía de señalización S6K1. Además, la disfunción mitocondrial está estrechamente relacionada con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, y la ERR puede estar implicada en la patogénesis de estas enfermedades al regular la expresión de genes mitocondriales.
Slu-PP-332 250 mcg: Activación del diálogo secreto entre ERR y MICOS
Efecto de activación específico de-dosis bajas de Slu-PP-332
Las investigaciones han demostrado que Slu-PP-332 puede activar específicamente ERR en dosis bajas (como 250 mcg/kg), pero tiene efectos de activación más débiles sobre ERR y ERR. Esta activación selectiva dependiente de la dosis puede estar relacionada con su distribución y características metabólicas en el cuerpo. Las dosis bajas de Slu-PP-332 llegan a los tejidos diana (como el músculo esquelético y el miocardio) a través de la circulación sanguínea, se une a ERR, induce cambios conformacionales del receptor, promueve su unión a coactivadores (como PGC-1) y activa vías de señalización posteriores.
Regulación de Slu-PP-332 en genes codificadores de componentes MICOS
Slu-PP-332 250mcgpuede aumentar significativamente la expresión de los genes componentes de MICOS en células del músculo esquelético y células del miocardio. Por ejemplo:
Después del tratamiento con Mic60: Slu-PP-332, los niveles de ARNm y proteína de Mic60 aumentaron 2,5 veces y 3 veces, respectivamente, lo que provocó un aumento significativo en la densidad de las crestas.
Mic10: Mic10 es la subunidad central del complejo MICOS y la regulación positiva de su expresión puede mejorar la estabilidad del complejo. Después del tratamiento con Slu-PP-332, la expresión de Mic10 aumentó 1,8 veces, promoviendo la formación de bordes de crestas.
Mic19 participa en el mantenimiento de la estructura de las crestas interactuando con Mic60. Después del tratamiento con Slu-PP-332, la expresión de Mic19 aumentó 2 veces, optimizando aún más la morfología de las crestas.
Mejora de la función mitocondrial por Slu-PP-332
Al regular positivamente la expresión de los genes componentes de MICOS,Slu-PP-332 250mcgpuede mejorar significativamente la función mitocondrial:
Mejora de la eficiencia de la cadena respiratoria: en las células del músculo esquelético C2C12, el tratamiento con Slu-PP-332 dio como resultado un aumento del 30 % en la tasa de consumo de oxígeno mitocondrial (OCR) y un aumento del 25 % en la eficiencia de la producción de ATP.
Estabilidad del potencial de membrana: Slu-PP-332 mantiene la estructura de las crestas, previene el colapso del potencial de la membrana mitocondrial y reduce la apoptosis celular. En un modelo de insuficiencia cardíaca en ratones, el tratamiento con Slu-PP-332 dio como resultado una reducción del 40 % en la tasa de apoptosis de las células del miocardio.
Mejora de la oxidación de ácidos grasos: Slu-PP-332 regula positivamente la expresión de genes relacionados con la oxidación de ácidos grasos (como CPT1 y MCAD) activando ERR, promoviendo la degradación de grasas para el suministro de energía. En ratones obesos inducidos por la dieta, el tratamiento con Slu-PP-332 dio como resultado una reducción del 18 % en la masa de tejido adiposo y un aumento del 40 % en la eficiencia de oxidación de los ácidos grasos del músculo.
Preguntas frecuentes
¿Para qué se utiliza el péptido SLU-PP-332?
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Un agonista del receptor huérfano relacionado con el receptor de estrógeno-, el SLU-PP-332, con actividad mimética del ejercicio, es prometedor como terapéutico paratratar enfermedades metabólicas disminuyendo la masa grasa en modelos de obesidad en ratones.
¿Cuáles son los efectos secundarios de SLU-PP-332?
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Los primeros estudios sugieren posibles aplicaciones en el metabolismo y la energía celular, pero la evidencia se limita a la investigación preliminar. ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de SLU-PP-332? Los efectos secundarios pueden incluir irritación leve en el lugar de la inyección, fatiga o dolor de cabeza. Se están realizando investigaciones sobre la seguridad a largo plazo.
¿SLU-PP-332 es bueno para los riñones?
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SLU-PP-332 (25 mg/kg por día durante ocho semanas)inhibe los aumentos-relacionados con la edad en la albuminuria y el peso de los riñonesy disminuciones relacionadas con la edad-en los niveles de podocina renal en un modelo de ratón con disfunción renal relacionada con la edad-.
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