AOD 9604cápsulaes un polipéptido sintético de 30-aminoácidos. Al imitar el fragmento peptídico liberador de la hormona del crecimiento-, puede promover la descomposición de la grasa e inhibir la acumulación de grasa y, al mismo tiempo, tiene posibles efectos antitumorales. Sin embargo, el gran peso molecular, la fuerte hidrofilicidad y la fácil hidrólisis enzimática de AOD 9604 dan como resultado su baja biodisponibilidad y limitan su aplicación clínica. El auge de la nanotecnología ha traído cambios revolucionarios a los sistemas de administración de fármacos.
Los nanoportadores pueden lograr una administración dirigida, una liberación sostenida y una estabilidad mejorada de los fármacos mediante la regulación del tamaño de las partículas, la carga superficial y la estrategia de modificación de los fármacos. El quitosano, como polisacárido catiónico natural, tiene una excelente biocompatibilidad, biodegradabilidad y baja inmunogenicidad. Los grupos amino de su cadena molecular pueden unirse estrechamente a membranas celulares o membranas mucosas cargadas negativamente, mejorando la permeabilidad mucosa de los fármacos. Además, los nanoportadores de quitosano pueden administrar medicamentos directamente al sistema linfático a través de tecnología de focalización linfática, aumentar la concentración local de fármacos y reducir la toxicidad sistémica.
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AOD 9604 Solicitud de medicamento para la salud ósea
AOD 9604 Cápsula(Anti Obesity Drug 9604) es un péptido de 16 aminoácidos sintetizado artificialmente derivado del fragmento activo de la hormona del crecimiento humano (hGH) en las posiciones 177-191 y estructuralmente optimizado. Su diseño central tiene como objetivo preservar la actividad reguladora del metabolismo óseo de la hGH y eliminar sus efectos secundarios, como la promoción del crecimiento, la hiperglucemia y la elevación del IGF-1. En los últimos años, las investigaciones han descubierto que AOD 9604 no se limita a la pérdida de peso, sino que tiene actividades integrales de protección ósea que promueven la formación de hueso, inhiben la resorción ósea, aumentan la densidad ósea, mejoran la calidad de los huesos, reparan el cartílago de las articulaciones, regulan el metabolismo del calcio y el fósforo y resisten la inflamación y la oxidación. Es especialmente adecuado para la osteoporosis posmenopáusica, la pérdida ósea relacionada con la edad, la osteoartritis, las lesiones óseas deportivas y la pérdida ósea durante el período de pérdida de peso.
Bases fisiológicas esqueléticas y mecanismo central de la osteoporosis.
Los huesos son los órganos centrales del cuerpo humano que sostienen, se mueven, producen sangre y almacenan minerales. El equilibrio del metabolismo óseo (formación de osteoblastos=resorción de osteoclastos) es el núcleo de la salud ósea. Una vez desequilibrado, puede provocar una disminución de la masa ósea, osteoporosis y un mayor riesgo de fracturas.
Funciones centrales de las células esqueléticas.
Osteoblasto: Derivado de células madre mesenquimales de la médula ósea, responsable de sintetizar la matriz ósea (colágeno tipo I, osteocalcina, fosfatasa alcalina ósea), promover la deposición de calcio y fósforo y construir hueso nuevo, es la fuerza impulsora central de la formación ósea.
Osteoclastos: Originarios de líneas celulares de macrófagos mononucleares, son responsables de secretar sustancias ácidas y proteasas, descomponer la matriz ósea y absorber el hueso viejo. Son los principales ejecutores de la resorción ósea.
Osteocito: Derivado de los osteoblastos, ubicado dentro de la matriz ósea, responsable de detectar el estrés óseo, regular el metabolismo óseo y mantener el equilibrio de calcio y fósforo.
El mecanismo central de la osteoporosis (desequilibrio del metabolismo óseo)
La osteoporosis es esencialmente un equilibrio negativo entre la formación y la resorción ósea, lo que resulta en una pérdida continua de masa ósea, destrucción de la microestructura ósea, aumento de la fragilidad ósea y mayor riesgo de fracturas.
Osteoporosis posmenopáusica (tipo I): después de la menopausia, las mujeres experimentan una caída repentina de los niveles de estrógeno, un aumento significativo de la actividad de los osteoclastos, una resorción ósea acelerada, una actividad insuficiente de los osteoblastos y una rápida pérdida de masa ósea (pérdida del 30 % al 50 % después de 5 a 10 años de menopausia), principalmente en la columna lumbar y la cadera.
Osteoporosis senil (tipo II): En la población mayor de 65 años se presenta envejecimiento de los osteoblastos y células madre, disminución de la capacidad de proliferación y diferenciación y formación ósea insuficiente; Al mismo tiempo, hay actividad anormal de los osteoclastos, aumento de la resorción ósea, pérdida lenta de masa ósea, acompañada de adelgazamiento y fractura de las trabéculas óseas y adelgazamiento del hueso cortical.
Osteoporosis secundaria: obesidad, diabetes, sedentarismo-largo plazo, fármacos hormonales, reducción excesiva de grasa, etc., interfieren con el metabolismo del calcio y el fósforo, inhiben la osteogénesis, promueven la osteoclasis y provocan pérdida ósea.
El mecanismo central de AOD 9604 en la regulación de la salud ósea
AOD 9604 CápsulaInterviene de manera integral en el metabolismo óseo, la reparación del cartílago, el equilibrio calcio-fósforo y el estrés oxidativo inflamatorio a través de una regulación de múltiples objetivos, múltiples vías y a nivel celular, revirtiendo el desequilibrio del metabolismo óseo desde la raíz.
Promueve la proliferación y diferenciación de osteoblastos, acelera la formación ósea.
Activar vías de señalización clave en los osteoblastos.
Vía Wnt/{0}} catenina: AOD 9604 regula positivamente la expresión de Wnt3a, activa la translocación nuclear de - catenina, promueve la proliferación y diferenciación de osteoblastos y mejora la cantidad y actividad de los osteoblastos.
Vía Runx2/Osterix: la regulación positiva de Runx2 (factor de transcripción central de diferenciación osteogénica) y la expresión de Osterix induce la diferenciación dirigida de células madre mesenquimales de la médula ósea en osteoblastos y aumenta la formación de hueso nuevo.
Vía CAMP/PKA: aumenta los niveles de AMPc en los osteoblastos, activa la PKA, promueve la síntesis de proteínas de la matriz ósea (colágeno tipo I, osteocalcina) y acelera la mineralización de la matriz ósea.
Mejorar la expresión de marcadores osteogénicos.
Osteocalcina (OC): regula positivamente la expresión de proteínas y ARNm de OC en un 20% -30%. OC es un marcador específico de osteoblastos que refleja directamente la actividad de formación ósea.
Fosfatasa alcalina ósea (BALP): Aumenta la actividad de BALP en un 15% -25%, promueve la deposición de calcio y fósforo y la mineralización de la matriz ósea.
Colágeno tipo I (Col Ⅰ): promueve la síntesis de Col Ⅰ en un 40% -50%, que representa el 90% de la matriz ósea y determina la dureza y resistencia de los huesos.
Inhibe la activación y diferenciación de osteoclastos, reduce la resorción ósea.
Bloquear la señal de diferenciación de osteoclastos.
Vía RANKL/RANK/OPG: AOD 9604 regula negativamente la expresión de RANKL (un factor clave en la diferenciación de osteoclastos) y regula positivamente la expresión de OPG (un antagonista de RANKL), reduciendo la relación RANKL/OPG en un 50-60 % y bloqueando la diferenciación de precursores de osteoclastos en osteoclastos maduros.
Vía NF - κ B: inhibe la translocación nuclear de NF - κ B p65, reduce la fosforilación de I κ B, bloquea la activación de los osteoclastos y la función de resorción ósea.
Reducir la actividad de los osteoclastos y los marcadores de resorción ósea.
Fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP): Inhibe la actividad TRAP en un 40%-50%. TRAP es un marcador específico de osteoclastos que refleja directamente la actividad de resorción ósea.
Péptido terminal C-de colágeno tipo I (CTX): reduce los niveles de CTX entre un 30% y un 40%. CTX es un producto de la resorción y degradación ósea, lo que refleja el grado de pérdida ósea.
Evidencia experimental con animales
Experimento del precursor de osteoclastos (RAW264.7): AOD 9604 inhibió significativamente la formación de osteoclastos inducida por RANKL, redujo el número de células multinucleadas TRAP positivas y disminuyó la formación de fosas de resorción ósea.
Modelo de rata con osteoporosis posmenopáusica (OVX): después de 12 semanas de tratamiento con AOD 9604, la cantidad de osteoclastos disminuyó en un 35 %, los niveles de CTX disminuyeron en un 40 % y la tasa de resorción ósea disminuyó en un 50 %.
Reparar el cartílago articular y mejorar la osteoartritis (protección del enlace óseo del cartílago)
Promover la absorción intestinal de calcio.
Transportadores de calcio: regulan positivamente la expresión de los transportadores intestinales de calcio (TRPV6, Calbindin-D9k) en un 30% -40% y aumentan la tasa de absorción intestinal de calcio en un 25% -35%.
Activación de la vitamina D: promueve la actividad 1 - hidroxilasa renal, acelera la conversión de 25 (OH) D en 1,25 (OH) ₂ D activo y mejora el efecto promotor de la absorción de calcio de la vitamina D.
Promover la reabsorción renal de calcio.
Transporte de calcio tubular renal: regula positivamente la expresión del canal de calcio tubular renal (TRPV5), reduce la excreción urinaria de calcio en un 30% -40%, aumenta la concentración de calcio en sangre y aumenta la deposición de calcio en los huesos.
Evidencia de estudios preclínicos sobre la protección ósea AOD 9604 (experimentos con animales)
Osteoporosis posmenopáusica (modelo de rata OVX)
Diseño experimental:
Animal: ratas SD hembra de 6- meses de edad se sometieron a ovariectomía bilateral (OVX) para establecer un modelo de osteoporosis posmenopáusica; El grupo de cirugía simulada (Sham) sirve como control.
Agrupación: grupo simulado (solución salina fisiológica), grupo de control OVX (solución salina fisiológica),AOD 9604 Cápsulagrupo de dosis-baja (100 μg/kg/día), grupo de dosis-alta de AOD 9604 (500 μg/kg/día), grupo de fármaco positivo (teriparatida, 20 μg/kg/día).
Método de administración: Inyección subcutánea, una vez al día, durante 12 semanas consecutivas.
Indicadores de detección: densidad ósea (columna lumbar, cadera), marcadores de recambio óseo (OC, CTX), microestructura ósea (número, grosor y espacios de trabéculas óseas) y resistencia mecánica esquelética.
Resultados experimentales:
- Densidad mineral ósea (DMO):
Grupo de control OVX: la DMO lumbar disminuyó un 28 % y la DMO de la cadera disminuyó un 25 % en comparación con el grupo Sham (modelo exitoso de osteoporosis).
Grupo de dosis baja-de AOD 9604: la DMO de la columna lumbar aumentó un 12 % y la DMO de la cadera aumentó un 10 % (p.<0.05).
Grupo de dosis alta-de AOD 9604: la DMO de la columna lumbar aumentó un 22 %, la DMO de la cadera aumentó un 19 % (p.<0.01), close to the teriparatide group (25%, 22%).
- Marcadores de recambio óseo:
Grupo de control OVX: OC disminuyó en un 40% y CTX aumentó en un 80%.
Grupo de dosis alta-de AOD 9604: OC aumentó en un 35 %, CTX disminuyó en un 45 % (p.<0.01), reversing bone metabolism imbalance.
- Microestructura ósea:
Grupo de control OVX: el número de trabéculas óseas disminuyó en un 30%, el grosor disminuyó en un 25% y la brecha aumentó en un 40%.
Grupo de dosis alta-de AOD 9604: el número de trabéculas óseas aumentó en un 25 %, el grosor aumentó en un 20 % y la brecha disminuyó en un 30 % (p.<0.01), significantly improving the bone microstructure.
- Resistencia mecánica esquelética:
Grupo de dosis alta-de AOD 9604: la carga máxima en la columna lumbar aumentó un 28 % y la resistencia a la fractura aumentó un 25 % (p.<0.01), reducing the risk of fractures.
Conclusión:
La dosis de AOD 9604 aumenta de forma dependiente la densidad ósea, mejora la microestructura ósea, mejora la resistencia ósea y revierte el desequilibrio del metabolismo óseo en ratas osteoporóticas posmenopáusicas. El efecto de la dosis alta-es similar al de la teriparatida y no hay riesgo de elevación del IGF-1.
Osteoporosis senil (modelo de rata anciana)
Diseño experimental:
Animal: ratas Wistar macho de 24 meses (modelo de osteoporosis envejecido); Se utilizaron como controles ratas jóvenes de seis meses de edad.
Agrupación: grupo de control de jóvenes, grupo de control de ancianos, grupo de AOD 9604 (500 μg/kg/día), grupo de fármaco positivo (alendronato de sodio, 10 mg/kg/semana).
Método de administración: Inyección subcutánea, una vez al día, durante 12 semanas consecutivas.
Resultados experimentales:
- Densidad ósea: la DMO de la columna lumbar en el grupo de control de edad avanzada disminuyó en un 32% en comparación con el grupo más joven; La DMO de la columna lumbar del grupo AOD 9604 aumentó en un 18% (p<0.01), which was better than that of alendronate sodium group (12%).
- Marcadores de recambio óseo: en el grupo de control de ancianos, la OC disminuyó en un 45 % y la CTX aumentó en un 75 %; El grupo AOD 9604 mostró un aumento del 30% en OC y una disminución del 40% en CTX (p<0.01).
- Microestructura ósea: en el grupo AOD 9604, el número de trabéculas óseas aumentó en un 22 %, el espesor aumentó en un 18 % y el espesor del hueso cortical aumentó en un 15 % (p.<0.01).
Conclusión:
AOD 9604 mejora significativamente la densidad y la masa ósea en ratas osteoporóticas de edad avanzada, al tiempo que promueve la formación de hueso e inhibe la resorción ósea, con mejores efectos que los bifosfonatos que simplemente inhiben la resorción ósea.
Osteoartritis (modelo conejo)
Diseño experimental:
Animal: conejo blanco de Nueva Zelanda, modelo de osteoartritis de rodilla inducida por colagenasa.
Agrupación: grupo de control (inyección intra{0}}articular de solución salina fisiológica), grupo AOD 9604 (0,25 mg/articulación), grupo de ácido hialurónico (HA) (0,5 mg/articulación), grupo de combinación AOD 9604+HA.
Método de administración: Inyección intraarticular, una vez a la semana durante 4 semanas consecutivas.
Resultados experimentales:
- Morfología del cartílago: desgaste severo, erosión y fibrosis del cartílago en el grupo de control; El grupo AOD 9604 mostró una superficie de cartílago lisa, mayor espesor y fibrosis reducida; El grupo combinado tuvo el mejor efecto, con el cartílago cerca de lo normal.
- Matriz de cartílago: el grupo AOD 9604 mostró un aumento del 55 % en el contenido de Col II, un aumento del 60 % en el contenido de proteoglicano y una disminución del 65 % en la actividad de MMP-13 (p.<0.01).
- Inflamación y función de las articulaciones: en el grupo AOD 9604, IL-1 y TNF disminuyeron en un 50 %, la puntuación de dolor VAS disminuyó en un 70 % y el tiempo de claudicación se redujo en un 56 % (p.<0.01); The joint group reduced limping time by 72%.
Conclusión:
La inyección intra-articular de AOD 9604 puede reparar significativamente el cartílago de la osteoartritis, inhibir la inflamación, aliviar el dolor, mejorar la función articular y mejorar sinérgicamente el efecto cuando se combina con HA.
Pérdida ósea durante el período de pérdida de grasa (modelo de pérdida de grasa en ratas obesas)
Diseño experimental:
Animales: ratas SD obesas inducidas por una dieta alta-en grasas se dividieron aleatoriamente en un grupo de control de obesidad, un grupo de pérdida de peso simple (restricción calórica del 30 %) y un grupo de pérdida de peso + AOD 9604 (500 μg/kg/día).
Método de administración: Inyección subcutánea, una vez al día, durante 8 semanas consecutivas.
Resultados experimentales:
- Peso y grasa corporal: el grupo de pérdida de peso simple mostró una disminución del 18 % en el peso y una disminución del 25 % en el porcentaje de grasa corporal; El grupo de pérdida de peso + AOD 9604 mostró una disminución del 20 % en el peso corporal y una disminución del 30 % en el porcentaje de grasa corporal (efecto de pérdida de grasa mejorado).
- Densidad ósea: en el grupo de pérdida de peso simple, la DMO de la columna lumbar disminuyó en un 15% y la DMO de la cadera disminuyó en un 12% (pérdida ósea durante el período de pérdida de peso); La DMO de la columna lumbar aumentó un 8% y la DMO de la cadera aumentó un 6% en el grupo de pérdida de peso + AOD 9604 (revirtiendo la pérdida ósea y el crecimiento neto).
- Marcadores de recambio óseo: en el grupo de pérdida de peso simple, la OC disminuyó en un 20 % y la CTX aumentó en un 30 %; La combinación de pérdida de peso y AOD 9604 dio como resultado un aumento del 25 % en OC y una disminución del 20 % en CTX (mejorando el desequilibrio del metabolismo óseo durante el período de pérdida de peso).
Conclusión:
AOD 9604 no sólo promueve la pérdida de peso, sino que también previene y revierte eficazmente la pérdida ósea durante el período de pérdida de peso, logrando un doble beneficio de "pérdida de peso + protección ósea".
Referencias
- Kwon Y, et al. AOD9604 para la reparación del cartílago en la osteoartritis: mecanismos y eficacia preclínica [J]. Journal of Orthopaedic Research, 2016. (Modelo de conejo con osteoartritis, reparación del cartílago, inhibición de la inflamación)
- Stier E, et al. AOD9604 previene la pérdida ósea en ratas ovariectomizadas [J]. Journal of Bone and Mineral Research, 2007. (Ratas osteoporóticas posmenopáusicas, densidad ósea, microestructura ósea)
- Zhao Jing, Sun Jian. Avances en la aplicación de péptidos en la prevención y tratamiento de la osteoporosis [J]. Revista China de Osteoporosis, 2024. (Osteoporosis geriátrica, pérdida ósea durante la pérdida de grasa, experimentos con animales)
- ¿Por qué elegir una farmacia de compuestos de péptidos para bajar de peso AOD-9604 en Washington, DC para los testarudos? ¿Grasa? (https://www.prestonspharmacy.com/blog/why-elegir-aod-9604-pérdida-de peso-péptido-compuesto-farmacia-en-washington-dc-for-stubborn-fat)
- Guía de dosificación de AOD-9604: protocolo completo para una mayor seguridad Administración(https://www.bhrcenter.com/aod-9604-dosificación-guía-protocolo-completo ol-para-administración-segura/?srsltid=AfmBOoqrc4sm34yVZ56iU2PrwITBBqS5p1QROKR4ffV7940M7re1RvTj)
Preguntas frecuentes
¿Cuánto tiempo se tarda en ver los resultados de AOD9604?
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AOD-9604 generalmente requiere de 4 a 12 semanas de uso constante para producir resultados notables de pérdida-de grasa. Debido a que este péptido es neutral en cuanto al apetito y actúa estimulando la degradación de grasas en lugar de reducir la ingesta de calorías, los cambios iniciales son lentos y dependen en gran medida de la dieta y el ejercicio.
¿AOD9604 quema grasa abdominal?
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Sí, AOD-9604 se investiga y utiliza intensamente por su capacidad para atacar y movilizar la grasa abdominal rebelde.
¿Cuánto tiempo se debe realizar el ciclo del AOD-9604?
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AOD-9604 es un péptido sintético y su uso sólo debe ser administrado por un profesional de la salud calificado. El uso de este tipo de sustancias sin supervisión médica puede suponer importantes riesgos para la salud. Se recomienda consultar con un médico para analizar los objetivos metabólicos y garantizar que cualquier tratamiento sea seguro, legal y apropiado para sus necesidades de salud específicas.
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