Primidona(enlace:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) es un fármaco antiepiléptico que contiene un anillo de isopreno y dos grupos funcionales carboxilo en su estructura. El método sintético de Primidone se presentará a continuación.
1. Acetoacetato de etilo y método de la urea
Este es el método de síntesis más antiguo de Primidone. El método es hacer reaccionar Acetoacetato de etilo y urea para preparar Primidona, y los pasos son los siguientes:
(1) Calentar acetoacetato de etilo y urea en etanol absoluto y disolver con agitación.
(2) Bajo condiciones de calentamiento, agregue 0.5 moles de acetato de plomo y nitrato de potasio respectivamente, y reaccione durante 24 horas.
(3) Acidificación, destilación, extracción, enfriamiento y separación de cristales de Primidona.
Este método tiene ciertas ventajas: la materia prima es fácil de obtener, la operación es simple, pero el tiempo de reacción es largo y el rendimiento no es alto.
2. -método de la carbolinona
Este método es uno de los métodos sintéticos más importantes de Primidone, y los pasos son los siguientes:
2.1. Síntesis de -carbolinona
En primer lugar, es necesario sintetizar -carbolinona, y su ruta de síntesis es la siguiente:
(1) Preparar oxano-2,5-diona (1,3-ciclohexanodiona) a través de la reacción de condensación de benzaldehído y acetona.
(2) Hacer reaccionar ciclohexanodiona con anhídrido acético y ácido sulfúrico para formar 4-oxo-4-benzoilciclohexano-1,3-diona (fórmula molecular C13H12O4), también conocida como {{8} }(benzoil) -4-oxo-1,3-ciclohexanodiona o butirolactona.
(3) Reacción de condensación de Knoevenagel de butirolactona bajo la catálisis de carbonato de potasio, reacción con acetofenona para formar ácido -bencilideno butiroláctico y reducción por hidrogenación para obtener ácido -bencilideno- -butiroláctico.
(4) De acuerdo con la reacción de condensación de Claisen, el ácido -bencilideno- -butiroláctico y el acetato de octilo se hicieron reaccionar calentando para obtener -(2-acetato de octilo)carbazol-5-carboxilato de etilo (4,{ {7}}difeniletilo-2,3-carbazoldiona-5-carboxilato).
(5) Finalmente, el -(2-acetato de octilo)carbazol-5-carboxilato se hidrolizó mediante catálisis básica para obtener -carbolinona. Este paso es un paso clave en la síntesis de Primidone en este método.
2.2. Síntesis de Primidona
La síntesis de Primidone se puede lograr a través de los siguientes pasos:
(1) Se obtiene un intermedio por reacción de condensación de -carbolinona y cimenofenona.
(2) Catalizada por pentacloruro de fósforo para hacer reaccionar el intermedio con 1,3-dioxano-2,5-diona para obtener un nuevo intermedio.
(3) Finalmente, se usa un catalizador para catalizar la segunda condensación para generar Primidona.
En los pasos anteriores, el primer paso es condensar -carbolinona y cimenofenona para obtener un intermedio. El carbonato de sodio debe usarse como catalizador en esta reacción, y la reacción se lleva a cabo en metanol. En esta reacción, los grupos carbonilo de -carbolinona y cumenona reaccionan con carbonato de sodio para formar un alcohol. Este alcohol contiene dos anillos fusionados, que son los dos anillos de carbolinona contenidos en la molécula de Primidona. El alcohol puede continuar participando en la siguiente reacción como un nuevo reactivo.
El segundo paso es catalizado por pentacloruro de fósforo, de modo que se forma un nuevo intermedio. En la estructura molecular de este intermedio, se comparte un átomo de oxígeno entre el anillo -carbolinona y el grupo cumenona, formando un anillo. Este anillo es el precursor de la reacción en el paso 3.
El tercer paso es la síntesis de Primidone. En este paso, se usa hidróxido de sodio o hidróxido de potasio para catalizar una segunda reacción de condensación para formar Primidona a partir del intermedio anterior. Durante este proceso, el intermedio sufre una reacción de condensación intracíclica, completando así la síntesis de Primidone.
En general, el método de síntesis de -carbolinona es un método de síntesis común de Primidona, que utiliza con éxito varias reacciones como la condensación de Claisen, la reacción de Knoevenagel y la condensación intracíclica para realizar la síntesis de Primidona.
3. Método del éster metílico del ácido 2-metil-2-butenoico
Este método se basa en el éster metílico del ácido 2-metil-2-butenoico, prepara la primidona por reacción y los pasos son los siguientes:
(1) Caliente el éster metílico del ácido 2-metil-2-butenoico y la urea en etanol absoluto para generar el intermedio de primidona.
(2) Añadir hidróxido de sodio al producto intermedio resultante y realizar la hidrólisis para generar Primidona.
3.1. La ruta sintética del éster metílico del ácido 2-metil-2-butenoico es la siguiente:
(1) Reacción de isopreno y ácido fórmico para obtener ácido 3-metilfurano-2-carboxílico.
(2) Reacción de isopenteno 3-formiato y trimetilalúmina a alta temperatura para generar hidroxipiridina funcional (4-hidroxi-2-metilpiridina).
(3) En presencia de hidróxido de sodio, agregue fosfito de dimetilo (fosfito de dietilo) para que reaccione con hidroxipiridina funcional bajo la catálisis de poliamida para generar éster metílico del ácido 2-metil-2-butenoico (etil {{3} }-2-butenoato de metilo).
En los pasos anteriores, el primer paso es primero hacer reaccionar isopreno con ácido fórmico para obtener formiato de 3-isopenteno, y luego a través de dos pasos de reducción y catálisis ácida para finalmente obtener un compuesto de piridina funcional. Entre ellos, el paso de reducción convertirá el grupo carboxilo introducido en un grupo alcohol; el paso de catálisis ácida puede hacer que el grupo hidroxilo en el anillo se deshidrate y se elimine mientras se forma el compuesto de piridina. El tercer paso es entonces el paso clave de la reacción del éster metílico del ácido 2-metil-2-butenoico.
3. 2. El proceso de síntesis de Primidone es el siguiente:
(1) El 2-metil-2-butenoato de metilo y el benzaldehído se someten a la reacción de condensación de Claisen para generar -benciliden- -butirolactato.
(2) En presencia de hidróxido de sodio, el -bencilideno- -butirolactato sufre una reacción de lactonización para generar 4-benzoiloxi-4-bencilidenociclohexanodiona.
(3) Reaccionar 4-benzoiloxi-4-bencilidenciclohexanodiona e isomentilidenpiperidina en presencia de pentafluoruro de fósforo para generar primidona.
En los pasos anteriores, el primer paso es generar -benciliden- -butirolactato a través de la reacción de condensación de Claisen del éster metílico del ácido 2-metil-2-butenoico y benzaldehído. Esta reacción debe llevarse a cabo en presencia de hidróxido de sodio y el producto de reacción puede lactonizarse más.
En el segundo paso, el -bencilideno- -butirolactato se somete a una reacción de lactonización para generar 4-benzoiloxi-4-bencilidenociclohexanodiona. Esta reacción se logra eliminando la molécula de alcohol, y otro efecto del hidróxido de sodio es descarboxilar el resto de ácido butiroláctico en -bencilideno- -butirolacto. El producto final es 4-benzoiloxi-4-bencilidenciclohexanodiona. Su estructura contiene los precursores de dos anillos de -carbolinona.
En el paso 3, las materias primas clave de Primidone: 4-benzoiloxi-4-bencilidenciclohexanodiona e isomentilidenepiperidina se hacen reaccionar mediante catálisis de pentafluoruro de fósforo para generar Primidone. En este proceso de reacción, la isomengtilideno piperidina juega un papel importante en la promoción de la reacción de condensación intracíclica entre los dos reactivos. La primidona se sintetiza a través de este paso.
En términos generales, el método sintético del éster metílico del ácido 2-metil-2-butenoico es uno de los métodos sintéticos importantes de la primidona. El método realiza la síntesis de primidona a través de diversas reacciones, como la condensación de Claisen, la reacción de lactonización y la catálisis con pentafluoruro de fósforo. Las materias primas requeridas por el método son fáciles de obtener y de operar, y es uno de los métodos importantes para la producción industrial a gran escala de Primidone.
4. Método catalizado por ácido:
El método consiste en realizar una catálisis ácida en -carbolinona y ácido acético para obtener Primidona. Proceder de la siguiente:
(1) Agregue -carbolinona en ácido acético, agregue catalizador ácido y revuelva hasta que se disuelva por completo.
(2) Agregue carbonato de sodio al sistema de reacción y continúe agitando.
(3) El sistema de reacción se separó, el sólido se filtró y los cristales de primidona se extrajeron con éter.
Este método es simple de operar y no necesita usar hidrólisis de hidróxido de sodio, pero el rendimiento es bajo y no es adecuado para la producción a gran escala.
Los pasos específicos del método catalizado por ácido Primidone son los siguientes:
El primer paso: preparar 2-fenil-2-butenoato de metilo.
La ruta sintética del éster metílico del ácido 2-fenil-2-butenoico es la siguiente:
(1) El ácido transpentadienoico y el éter metílico de vinilo se someten a la reacción de condensación de Claisen para generar éster metílico del ácido 2-metil-2-butenoico.
(2) En presencia de hidróxido de sodio, el éster metílico del ácido 2-metil-2-butenoico y el benzaldehído se someten a la reacción de condensación de Claisen para generar éster metílico del ácido 2-fenil-2-butenoico.
La reacción de condensación de Claisen es una clase de reacciones que unen dos moléculas que contienen grupos metileno activos mediante la formación de enlaces carbono-carbono. Esta reacción es uno de los pasos clave en la síntesis de Primidone.
El segundo paso: síntesis de Primidone.
La síntesis de Primidone requiere dos reacciones catalizadas por ácido. Los pasos específicos son los siguientes:
(1) En primer lugar, en un entorno que contiene un catalizador (como tetrahidrofurano o etanol), el éster metílico del ácido 2-fenil-2-butenoico y el benzaldehído se someten a una reacción catalizada por ácido para generar {{4} }(4-benzoiloxi bencilo)-2-éster metílico del ácido butenoico. Esta reacción da como resultado una condensación catalizada por ácido del grupo carbonilo del benzaldehído con el grupo hidroxilo del 2-fenil-2-butenoato de metilo para formar el resto de alcohol 4-benzoiloxibencílico.
(2) En presencia del mismo catalizador, realizar una reacción catalizada por ácido entre el producto de reacción del paso anterior y la dimetilformamida para obtener Primidona. Esta reacción hará que la parte de alcohol 4-benzoiloxibencílico en el producto de reacción del paso anterior se combine con diformamida para formar una estructura de dos anillos de -carbolinona.
El mecanismo de reacción del método catalizado por ácido Primidone es el siguiente:
En primer lugar, el éster metílico del ácido 2-fenil-2-butenoico y el benzaldehído se someten a una reacción de condensación de Claisen catalizada por ácido para generar el éster metílico del ácido 2-(4-benzoiloxibencil)-2-butenoico ester. Durante la reacción, la parte carbonilo del benzaldehído y la parte hidroxilo del éster metílico del ácido 2-fenil-2-butenoico forman un aducto en el anillo de cinco miembros y, al mismo tiempo, generan 1,{{10 }}producto de deshidratación, es decir, cetol.
Posteriormente, el éster metílico del ácido 2-(4-benzoiloxibencil)-2-butenoico y la diformamida reaccionan bajo catálisis ácida para formar primidona. Los pasos concretos de la reacción son los siguientes:
(1) El átomo de hidrógeno del alcohol cetónico forma un enlace de hidrógeno con el OH^- en el catalizador (como el tetrahidrofurano o el etanol), de modo que el carbonilo y otras partes se transfieren hacia el exterior, lo que lo convierte en un buen grupo saliente.
(2) Sobre esta base, el alcohol cetónico se condensa para formar un anillo de dos miembros y luego se produce una reacción de adición nucleófila para producir el precursor de la primidona 3-(4-benzoiloxibencilo){{4} }hidroxi-2,5 - dimetil- -carbolinona.
(3) En el último paso, la reacción de deshidratación del anillo ocurre nuevamente en la molécula precursora de Primidone para generar el producto final Primidone.
En general, en la síntesis de primidona catalizada por ácido, se realizan dos condensaciones de Claisen secuencialmente, combinando así benzaldehído y 2-fenil-2-butenoato de metilo para formar el precursor molecular de primidona. Este proceso requiere catálisis ácida para promover la reacción. A través de este método, la Primidona se puede obtener de manera eficiente y sencilla, y es un método sintético muy utilizado.
En resumen, los principales métodos para sintetizar primidona son el método de -carbolinona, el método del éster metílico del ácido 2-metil-2-butenoico, el método catalizado por ácido, etc., entre los cuales el método de -carbolinona es el más importante y comúnmente usado. Con el desarrollo de la tecnología, los investigadores exploran y mejoran constantemente el método de síntesis de Primidone para aumentar el rendimiento, reducir el costo y brindar mejores opciones de medicamentos para el tratamiento clínico.