camptotecina, denominado CPT, es un producto natural y su estructura química contiene un anillo aromático que contiene oxígeno y un anillo de tetraazina benzofurano monocíclico hidrofílico. El CPT es un compuesto con importante actividad biológica. Se ha encontrado que tiene una actividad anticancerígena significativa y es un fármaco anticancerígeno muy importante. Sin embargo, las fuentes naturales de CPT son muy escasas, y si la CPT se puede obtener mediante síntesis química sin la limitación de las fuentes naturales siempre ha sido un tema candente de preocupación para los investigadores. Este artículo expone sistemáticamente todos los métodos de síntesis de CPT en la actualidad.
1. Síntesis de fuentes naturales:
CPT se aisló por primera vez del helecho sureño comercial Camptotheca acuminata. El contenido de CPT de esta planta es muy bajo, por lo que las fuentes naturales son extremadamente limitadas. Además, otras plantas y microbios también han encontrado organismos que contienen CPT, pero en cantidades más bajas y más raras.
2. Sintetice por separado CPT:
Debido al suministro muy limitado de CPT de fuentes naturales, los investigadores han investigado varios métodos para preparar CPT artificialmente.
(1) Síntesis de Gilbert
En 1966, Gilbert informó por primera vez sobre el método de síntesis de CPT mediante la reacción de p-metoxifenetilamina con -cetoácido o su éster a través de una reacción de cierre de anillo. Esta reacción produce un intermedio llamado 2-(2-metoxietoxi)etilisoxazol (EAO), que puede condensarse para formar CPT.
(2) Síntesis de Fukuyama
En 1996, Fukuyama propuso un nuevo método sintético para preparar CPT mediante el uso de un reactivo de ion fluoruro electrofílico fuerte y un derivado de diantrona como reactivos. En la primera etapa de la reacción, el grupo protector de la amina primaria se elimina por descomposición para generar el enol del enlace insaturado terminal, lo que induce a la CPT a obtener la síntesis del sistema policíclico.
(3) Síntesis de Mannich
En 2002, Kuehne y Hofheinz^ sintetizaron CPT mediante la reacción de Mannich, que usa catecol, diarilcetona y formaldehído como reactivos, y usa ácido como catalizador.
(4) Síntesis de Moura-Letts
En 2015, Moura-Letts preparó CPT por reacción de Mannich y Diels-Alder utilizando clorhidrato de acetato de piperidina y otros reactivos.
3. CPT semisintético:
El CPT semisintético utiliza derivados de CPT como materiales de partida y se somete a diferentes transformaciones químicas para producir derivados de CPT potencialmente activos. El CPT semisintético tiene una gran cantidad de posibilidades de variación y es un método comúnmente utilizado en síntesis orgánica.
(1) Topotecán e Irinotecán
De los CPT semisintéticos, los más conocidos son el topotecán y el irinotecán. Estos dos compuestos se contradirán aún más para producir un derivado SN-38, que tiene actividad potencial en el tratamiento del cáncer. Estos compuestos generan diferentes estructuras moleculares a través de diferentes sustituciones en los grupos 2'-hidroxietilo y 10-acilo. En el tratamiento médico, se ha demostrado que el topotecán y el irinotecán son fármacos eficaces en el tratamiento del cáncer de ovario y el cáncer colorrectal.
(2) 4 -hidroxi CPT
4 -Hydroxy CPT es un CPT sintetizado mediante un método semisintético. La primera modificación de CPT es agregar un grupo hidroxilo a la posición 4-. Este compuesto tiene menor toxicidad, es más fácil de manejar y es más fácil de cristalizar en bajas concentraciones.
(3) 10-(N,N-dimetilamino) CPT
En 1969, Chen y otros dos grupos de investigación informaron respectivamente sobre un derivado de CPT saturado, 10-(N,N-dimetilamino)CPT. El derivado tiene una mayor solubilidad en agua y una mayor biodisponibilidad, y tiene un mejor efecto terapéutico en comparación con la CPT.
4. Otros métodos sintéticos:
Existen algunos otros métodos para sintetizar CPT, como: síntesis de Kuehne (de Regina Kuehne y Hiller), síntesis de Friedländer (informada por primera vez por Hans Friedländer), síntesis lineal y algunos otros. Dado que estos métodos no son lo suficientemente específicos, no los describiremos.
En resumen, todos los métodos sintéticos actuales en CPT se han resumido sistemáticamente y se proporcionan sus respectivas ventajas y desventajas. Aunque el suministro de CPT de fuentes naturales es limitado, a través de varios métodos químicos, se puede sintetizar una gran cantidad de derivados de CPT, lo que se espera que brinde mejores opciones para la terapia contra el cáncer.
La camptotecina es un alcaloide de toxina especial con una amplia gama de efectos farmacológicos antitumorales, especialmente en cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, leucemia y otros aspectos. Su mecanismo antitumoral se basa principalmente en la inhibición de la actividad de la topoisomerasa I (Top1), de modo que el ADN de las células tumorales no se puede replicar, lo que provoca la muerte de las células tumorales.
Además, la camptotecina también tiene un efecto inmunomodulador, que puede regular las funciones de las células inmunitarias, como los linfocitos T y B y los macrófagos, y mejorar la inmunidad del cuerpo.