Abstracto
ColesterolEl metabolismo juega un papel fundamental en la función y polarización de los macrófagos, una población heterogénea de células inmunes con diversas funciones en la progresión del cáncer. Este artículo explora la comprensión actual de cómo el metabolismo del colesterol regula las respuestas antitumorales mediadas por macrófagos, destacando posibles estrategias terapéuticas.
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Introducción
El metabolismo del colesterol es un proceso biológico complejo que implica la síntesis, transporte, almacenamiento y degradación del colesterol dentro del cuerpo. El colesterol es una molécula lipídica esencial que sirve como componente estructural de las membranas celulares y es precursor para la síntesis de diversas hormonas, ácidos biliares y vitamina D.
La mayor parte del colesterol del cuerpo se sintetiza en el hígado y el intestino, siendo el hígado el principal sitio de síntesis. La síntesis de colesterol comienza con la conversión de acetil-CoA, un subproducto del metabolismo celular, en 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Esta reacción es catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa, que es una enzima reguladora clave en la síntesis de colesterol.
Una vez sintetizado, el colesterol se transporta por todo el cuerpo en partículas de lipoproteínas. Las principales clases de lipoproteínas son las lipoproteínas de alta densidad (HDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Las partículas de HDL transportan el colesterol desde los tejidos de regreso al hígado para su excreción, mientras que las partículas de LDL y VLDL transportan el colesterol desde el hígado a los tejidos.
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Metabolismo del colesterol en macrófagos
Los macrófagos dependen del colesterol para la biogénesis de la membrana, la señalización y la producción de citoquinas. El colesterol puede sintetizarse endógenamente o adquirirse del medio ambiente a través de receptores carroñeros. El equilibrio entre la síntesis y la salida del colesterol está estrechamente regulado por varias enzimas y transportadores, incluidos la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR) y los transportadores de casete de unión de ATP (ABC).
Papel del metabolismo del colesterol en la polarización de los macrófagos
La polarización de los macrófagos hacia un fenotipo M1 (activado clásicamente) o M2 (activado alternativamente) está influenciada por el metabolismo del colesterol. Los macrófagos M1, caracterizados por una alta producción de citoquinas proinflamatorias, requieren colesterol para funcionar de manera óptima. Por el contrario, los macrófagos M2, que promueven el crecimiento tumoral y la angiogénesis, se asocian con un mayor almacenamiento de colesterol.
Metabolismo del colesterol y respuestas antitumorales mediadas por macrófagos
La evidencia acumulada sugiere que la modulación del metabolismo del colesterol puede sesgar la polarización de los macrófagos hacia un fenotipo antitumoral. Por ejemplo, la inhibición de la síntesis de colesterol mediante inhibidores de HMGCR promueve la polarización de M1 y mejora la destrucción de tumores mediada por macrófagos. Por el contrario, estimular la salida de colesterol mediante la regulación positiva de los transportadores ABC favorece la polarización M2 y la progresión tumoral.
Estrategias terapéuticas dirigidas al metabolismo del colesterol
Se están explorando varias estrategias terapéuticas dirigidas al metabolismo del colesterol en los macrófagos para el tratamiento del cáncer. Estos incluyen el uso de inhibidores de HMGCR para promover la polarización antitumoral de M1, así como el desarrollo de nuevos fármacos que estimulan la salida de colesterol e inhiben la polarización de M2 que promueve tumores.
Últimas investigaciones
El 19 de abril, el grupo de investigación de Wang Hongyan en el Centro de Excelencia en Ciencia Celular Molecular de la Academia de Ciencias de China, en colaboración con la Universidad de Shanghai, la Universidad de Fudan y la Universidad Jiao Tong de Shanghai, publicó un artículo en línea titulado 25-El hidroxicolesterol regula el lisosoma. Activación y metabolismo de la AMP quinasa en la inmunidad. Trabajo de investigación sobre reprogramación para educar a macrófagos inmunosupresores. Este estudio descubrió la enzima clave del metabolismo del colesterol CH25H y el metabolito 25-HC que inhiben la activación inflamatoria de los macrófagos, proporcionando un nuevo objetivo metabólico para la inmunoterapia tumoral dirigida a los macrófagos y proponiendo un método para reprogramar el metabolismo del colesterol para regular la inmunidad innata. adquirido nuevos conocimientos.
En respuesta a una infección microbiana patógena, los macrófagos pueden secretar citoquinas e interferones proinflamatorios para eliminar patógenos. Pueden responder a la estimulación del microambiente tumoral o de la citocina IL-4/IL-13 y expresar citocinas antiinflamatorias y arginasa (Arg1) para consumir arginina en el microambiente y bloquear la proliferación de células T y el tumor. Funciones asesinas. Los metabolitos del colesterol son componentes importantes de las membranas celulares y de los orgánulos y pueden regular la proliferación, migración, inflamación y otras funciones celulares, mientras que los trastornos del colesterol están asociados con una variedad de enfermedades. Anteriormente, estudios encontraron que la acumulación de 7-deshidrocolesterol puede promover la producción de interferón tipo I, que es opuesta a la función del interferón que inhibe el colesterol. El colesterol se oxida para producir 25-hidroxicolesterol (25-HC); a su vez, el 25-HC se oxida para producir 7a,25-hidroxicolesterol. El 25-HC y el 7a,25-hidroxicolesterol están elevados en la sangre periférica de pacientes con la enfermedad autoinmune lupus eritematoso sistémico (LES). 7a,25-hidroxicolesterol reduce la aparición de LES al unirse y activar el receptor EBI2 acoplado a proteína G en la superficie de los macrófagos, inhibiendo la expresión de diversas quimiocinas y factores inflamatorios. Sin embargo, aún no está claro cómo el metabolismo del colesterol regula las funciones inmunosupresoras y los mecanismos moleculares de los macrófagos asociados a tumores (TAM).
El equipo utilizó tres tipos de macrófagos inmunosupresores, a saber, macrófagos M2 estimulados por las citocinas IL-4 e IL-13, macrófagos incubados en medio condicionado de la línea celular de cáncer de hígado Hepa1-6 y tumores sólidos. tejidos. Los TAM clasificados se analizaron para determinar los niveles de expresión de las enzimas del metabolismo del colesterol y se descubrió que se inducía una expresión elevada de la colesterol 25-hidroxilasa (CH25H). Estudios anteriores han confirmado que la infección promueve la alta expresión de CH25H y oxida el colesterol a 25-HC, impidiendo así que el virus invada las células huésped mediante la fusión de membranas. Este estudio encontró niveles elevados de oxisterol 25-HC en macrófagos M2, TAM y tejidos tumorales. Al analizar los datos publicados, scRNA-seq encontró que CH25H se expresa altamente en MARCO+TAM o LYVE1+TAM en una variedad de tejidos de tumores sólidos y se correlaciona negativamente con el pronóstico de los pacientes con tumores.
Además, los estudios han encontrado que el ácido láctico en el microambiente tumoral puede inducir Ch25h y la citocina IL-4/IL-13 regula la transcripción de Ch25h a través del factor de transcripción STAT6. El 25-HC acumulado se acumula en los lisosomas de los macrófagos y compite con el colesterol para unirse a la proteína de señalización GPR155 localizada en los lisosomas para inhibir la activación de mTORC1. Al mejorar la activación de AMPKa, el factor de transcripción STAT6 se fosforila en la serina 564 para mejorar la actividad transcripcional de STAT6 y promover que los macrófagos produzcan más Arg1 y factores antiinflamatorios. En los macrófagos, la eliminación de Ch25h puede revertir la función inmunosupresora de TAM y bloquear el desarrollo de varios tumores subcutáneos, acompañado de una mayor infiltración y activación de células T y una alta expresión del punto de control inmunológico PD-1 en los tejidos tumorales. Por tanto, la combinación de anticuerpos monoclonales anti-PD1 puede potenciar el efecto antitumoral.
En resumen, apuntar a la colesterol oxidasa CH25H promueve la transformación de "tumores fríos" en "tumores calientes" y combina puntos de control inmunológico para mejorar la eficacia de la inmunidad tumoral. El equipo propuso el concepto de localizar los oxiesteroles y el colesterol en los lisosomas y el equilibrio mutuo entre los dos para regular el destino de los macrófagos. Al mismo tiempo, expandieron la colesterol oxidasa CH25H y el oxisterol 25-HC del campo de la infección al campo de la inmunoterapia tumoral.
Conclusión
El metabolismo del colesterol juega un papel fundamental en la regulación de la polarización y función de los macrófagos en el cáncer. Al abordar el metabolismo del colesterol, es posible que podamos aprovechar el potencial antitumoral de los macrófagos y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento del cáncer. Las investigaciones futuras deberían centrarse en dilucidar los mecanismos moleculares que subyacen a la polarización de los macrófagos mediada por el colesterol y explorar el potencial clínico de las terapias dirigidas al metabolismo del colesterol.