bromhidrato de escopolamina(Enlace del producto:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-hydrobromide-powder-cas-114-49-8.html) es un fármaco común con diversos efectos terapéuticos como anticolinérgico, anestésico y estrabismo neuropático. De acuerdo con múltiples intentos sintéticos por Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd Chemical Laboratory, su estructura química contiene múltiples anillos, ésteres y glucósidos de colina hidrolizados, por lo que existen muchos métodos sintéticos. Este artículo analizará los principios, características, ventajas y desventajas de estos métodos y discutirá sus aplicaciones clínicas.
1. Método de síntesis de Trost:
El bromhidrato de escopolamina es un alcaloide orgánico con diversos efectos como anticolinérgico, antinarcótico, antidepresivo y ansiolítico. Es un fármaco muy utilizado en medicina clínica. La síntesis de Trost es un método eficaz para la preparación de bromhidrato de escopolamina. La ventaja de este método es que las condiciones de reacción son suaves y el rendimiento es alto, pero necesita usar catalizadores y reactivos costosos, y existen ciertos peligros ambientales y de seguridad.
El principio básico del método de síntesis de Trost es introducir la estructura de anillo de cuatro miembros requerida en la molécula precursora de escopolamina a través de la reacción de Detroit y, finalmente, obtener bromhidrato de escopolamina. Aquí están los pasos detallados:
(1) Preparación de la molécula precursora de escopolamina
Primero, se debe preparar la molécula precursora de escopolamina. Esta molécula precursora suele reaccionar con atropina y cloroacetimida para producir N-acetilatropina. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente y se añadieron 1,5 equivalentes de trimetilamina a la solución de reacción para promover la reacción. Después de la reacción, diluir con agua, ajustar el pH a aproximadamente 10 con NaOH, extraer el producto de la solución de reacción, ajustar el pH a 8-9 nuevamente con NaOH y finalmente obtener la molécula precursora deseada de Escopolamina.
(2) Introducción de una estructura de anillo de cuatro miembros
Disuelva las moléculas precursoras de escopolamina preparadas en una solución mixta de sulfóxido de dimetilo (DMSO) y agua, y luego agregue hidróxido de sodio (NaOH) para que el pH esté entre 9-10. En este punto, se añadieron tetraciclina TIPSO (2,3,4,6-tetra-O-isopropiliden- -D-glucosa pentaacetato) y acetofenona sódica (NAS). Después de que comience la reacción, aparecerá una estructura poliédrica de troposfera amarilla en la solución, que es una estructura de anillo de cuatro miembros recién producida.
(3) Escisión de tetraciclina y eliminación de TIPSO
La reacción de exclusión se dejó reposar durante 1 hora y luego se agregó una cierta cantidad de metanol acuoso para promover el perfil de extensión de las moléculas precursoras de escopolamina y tetraciclina TIPSO y NAS. Posteriormente, la tetraciclina TIPSO y NAS se eliminaron con ácido clorhídrico concentrado y se añadió hidróxido de sodio a la solución para ajustar el pH a 8-9. Eventualmente se formará un precipitado sólido blanco, que es el bromhidrato de escopolamina deseado.
En conclusión, la síntesis de Trost mejoró en gran medida la eficacia y la estabilidad de la escopolamina mediante la introducción de una estructura de anillo de cuatro miembros eficaz. Este método es simple y factible, y es un método muy importante para la producción de escopolamina.
2. Método de síntesis de Robinson:
El bromhidrato de escopolamina es un fármaco anticolinérgico que se utiliza para tratar el mareo, los trastornos gastrointestinales y los trastornos del movimiento, entre otros. El método de síntesis de Robinson es uno de los métodos efectivos para la síntesis de bromhidrato de escopolamina. El método consiste en construir una estructura de anillo de cuatro miembros a través de dos pasos de reacción clave y convertirla en bromhidrato de escopolamina con ácido bromhídrico. Los siguientes son los pasos detallados:
(1) Síntesis de 2-metoxicarbonilpiridina-5-ácido carboxílico
En primer lugar, es necesario preparar ácido 2-metoxicarbonilpiridina-5-carboxílico, que es un intermedio sintético del bromhidrato de escopolamina. La reacción requiere 2-hidroxipiridina y cloruro de acetilo como materiales de partida y se lleva a cabo en presencia de una base. Primero agregue hidróxido de sodio gota a gota a 2-hidroxipiridina con acetona para generar sal de sodio y luego agregue cloruro de acetilo. Una vez completada la reacción, la acidificación da 2-metoxicarbonilpiridina-5-ácido carboxílico.
(2) Preparación de 7-metoxicarbonilpiridina[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-ona por ciclación
A continuación, debe usar 2-metoxicarbonilpiridina-5-ácido carboxílico para sintetizar 7-metoxicarbonilpiridina[4,3-e]-1,2,4- triazol-8(1H)-ona, moléculas precursoras de bromhidrato de escopolamina. Este paso de reacción se lleva a cabo mediante la reacción de cierre del anillo de Robinson. En primer lugar, se añadió NaOEt en etanol y se disolvió ácido 2-metoxicarbonilpiridina-5-carboxílico con acetato de etilo. Luego, se agrega una cantidad muy pequeña de catalizador de aldehído al reactivo, y el catalizador actúa como iniciador del reactivo. A medida que avanza la reacción, la formación de compuestos cíclicos se vuelve cada vez más evidente. En este proceso, es necesario prestar atención a factores como la concentración del reactivo, el tiempo de reacción, la cantidad de catalizador agregado y la elección del solvente, para que la reacción pueda ser regulada.
(3) Preparación de bromhidrato de escopolamina por reducción por hidrogenación
Finalmente, 7-metoxicarbonilpiridina[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-uno debe convertirse en bromhidrato de escopolamina. Esto se puede lograr mediante una reacción de reducción por hidrogenación, normalmente en condiciones ácidas. Primero, ponga 7-metoxicarbonilpiridina[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-ona y PtO2 como catalizador en el matraz de reacción, luego agregue hidrógeno y reaccione durante aproximadamente 6 horas. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y el pH se ajustó con NaOH y luego se disolvió con ácido bromhídrico para generar el bromhidrato de escopolamina deseado.
En conclusión, el método de síntesis de Robinson construye la estructura de anillo de cuatro miembros del bromhidrato de escopolamina a través de dos pasos de reacción clave, a saber, la reacción de cierre del anillo de Robinson y la reacción de reducción de hidrogenación, y finalmente sintetiza con éxito el bromhidrato de escopolamina. El método de síntesis de Robinson tiene las características de menos pasos de reacción y una operación simple, pero es fácil de contaminar, el rendimiento es bajo y se necesitan más reactivos. Es un método eficaz para preparar bromhidrato de escopolamina.
3. Método de síntesis enzimática:
La síntesis enzimática es un método novedoso y respetuoso con el medio ambiente para la síntesis eficaz de bromhidrato de escopolamina en condiciones de reacción moderadas. La síntesis enzimática se refiere al método de utilizar la catálisis enzimática para promover las reacciones de síntesis orgánica, sintetizando así de manera eficiente y selectiva las moléculas diana. A diferencia del método de síntesis química tradicional, el método de síntesis enzimática tiene las ventajas de alta eficiencia, verdor, suavidad, etc., y tiene las características de alta pureza del producto y pequeñas reacciones secundarias, por lo que ha recibido una gran atención e investigación.
La síntesis enzimática del bromhidrato de escopolamina es catalizada por enzimas naturales, que son enzimas naturales altamente específicas que pueden catalizar de manera eficiente la formación de enlaces amida entre los grupos carboxilo y amino en las moléculas de bromhidrato de escopolamina. Los pasos específicos de la síntesis enzimática del bromhidrato de escopolamina son los siguientes:
Paso 1: Enzima de pretratamiento
En primer lugar, se requiere el pretratamiento enzimático del bromhidrato de escopolamina para activar y estabilizar la enzima. El proceso de tratamiento incluye principalmente los pasos de extracción de enzimas, refinación, concentración y liofilización, que pueden mejorar la eficiencia catalítica y la estabilidad catalítica de la enzima.
Paso 2: Tratar el sustrato antes de la reacción
Agregue el sustrato necesario para sintetizar bromhidrato de escopolamina en el sistema de reacción. El sustrato debe ser pretratado primero y, a través de algunas reacciones químicas, puede combinarse mejor con la enzima de reacción y formar un complejo. En general, el pretratamiento del sustrato se puede lograr mediante métodos como la cromatografía en columna de gel de agarosa o la cromatografía de afinidad reticulada.
Paso 3: Reacción enzimática
La sustancia pretratada con sustrato y la enzima pretratada se mezclan y se hacen reaccionar en condiciones de reacción adecuadas. Las condiciones de reacción generalmente incluyen varios factores, como el valor de pH, la temperatura, el tiempo de reacción y la concentración de reactivo. El sistema de reacción debe mantenerse en el rango de temperatura y pH adecuado para lograr la mejor actividad catalítica enzimática. El tiempo de reacción varía dependiendo de la concentración de los reactivos, y el tiempo general es de varias horas.
Paso 4: Fin de la reacción
Cuando finaliza la reacción, es necesario utilizar algunos métodos para tratar el sistema de reacción. En términos generales, el sistema de reacción se puede tratar con solvente, evaporación o algún método químico para eliminar las impurezas no deseadas y hacer que el producto sea más puro.
Paso 5: Aislar y purificar el producto
Los productos de bromhidrato de escopolamina de alta pureza se pueden obtener mediante métodos apropiados de separación y purificación, como destilación a contracorriente, extracción, cromatografía en columna, etc.
Ventajas del método de síntesis enzimática de bromhidrato de escopolamina:
(1) Respetuoso con el medio ambiente y ecológico: en comparación con los métodos tradicionales de síntesis química, la síntesis enzimática no requiere una gran cantidad de disolventes, reactivos y otras sustancias tóxicas y dañinas, por lo que es ecológica y ecológica.
(2) Selectividad eficiente: el método de síntesis enzimática puede catalizar de manera eficiente la síntesis de productos objetivo y tiene una alta selectividad, por lo que puede reducir la cantidad de productos de desecho y la cantidad de catalizador enzimático utilizado.
(3) Alta pureza del producto: el producto producido por el método de síntesis enzimática tiene una alta pureza y un bajo contenido de impurezas, por lo que no se requieren pasos de purificación adicionales, lo que puede ahorrar tiempo y costos.
(4) Condiciones de reacción suaves: las condiciones de reacción del método de síntesis enzimática son relativamente suaves, y la temperatura de reacción generalmente está entre la temperatura ambiente y 40 grados, por lo que puede mantener la estructura natural y la actividad fisiológica del sustrato de reacción y mantener efectivamente el configuración tridimensional de la molécula original y función principal.
(5) Amplias perspectivas para la industrialización comercial: la enzima es un biocatalizador que existe ampliamente en la naturaleza y tiene amplias perspectivas de aplicación. Debido a la gran demanda de bromhidrato de escopolamina, amplias perspectivas de mercado y valor económico significativo, la síntesis enzimática de bromhidrato de escopolamina tiene la ventaja de amplias perspectivas de industrialización comercial.
En conclusión, la síntesis enzimática de bromhidrato de escopolamina es un método sintético eficiente, respetuoso con el medio ambiente, de alta selectividad y alta pureza con amplias perspectivas de aplicación. Este método puede proporcionar una nueva forma para la producción industrial de bromhidrato de escopolamina.